De novo-Design und Synthese neuer Leitstrukturen als Übergangszustandsmimetika zur selektiven Inhibition der HIV-1 Protease und Cathepsin D

Die Aufgabenstellung dieser Dissertation war die Entwicklung und Validierung von zwei neuartigen Leitstrukturen im Hinblick auf das strukturbasierte Design. Im Fokus stand die Etablierung der Aminohydroxysulfone als neue Substanzklasse zur Inhibierung verschiedener Vertreter aus der Familie der Aspa...

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Main Author: Specker, Edgar
Contributors: Klebe, Gerhard (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2004
Pharmazeutische Chemie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Die Aufgabenstellung dieser Dissertation war die Entwicklung und Validierung von zwei neuartigen Leitstrukturen im Hinblick auf das strukturbasierte Design. Im Fokus stand die Etablierung der Aminohydroxysulfone als neue Substanzklasse zur Inhibierung verschiedener Vertreter aus der Familie der Aspartylproteasen. Inhibitoren aus dieser Substanzklasse waren bisher nicht bekannt und fanden in der Wirkstoffforschung noch keine Beachtung. Daher waren die Aminohydroxysulfone als neue Leitstruktur schon aus patentrechtlichen Gründen interessant. Zuerst werden die Konzepte zur Darstellung der Aminohydroxysulfone vorgestellt und die Substanzklasse anhand von bereits bekannten Aspartylproteaseinhibitoren als neue, privilegierte Leitstruktur in den Kontext der Wirkstoffforschung eingeordnet. Die geplanten Arbeiten umfassten die diastereoselektive Synthese des chemischen Grundkörpers, die biologische Testung ausgewählter Verbindungen gegen HIV-1 Protease und Cathepsin D und die Bestimmung des Bindungsmodus sowohl durch computergestütztes Docking als auch durch Kokristallisation der dekorierten Aminohydroxysulfone mit den Enzymen. Anschließend wird die neue Substanzklasse der Pyrrolidindimethanamine als neue, heterozyklische, nicht-peptidische Leitstruktur für die HIV-1 Protease vorgestellt. Zunächst werden die Ideen und Hintergründe, die zur Auswahl der Pyrrolidindimethanamine geführt haben, diskutiert. Anschließend werden anhand der Kristallstruktur des HIV-1 Protease Komplexes mit dem Inhibitor Amprenavir (PDB-Code: 1HPV) die strukturellen Voraussetzungen für eine korrekte Adressierung der Bindetasche in unterschiedlichen Aspartylproteasen auf das Grundgerüst der neuen Leitstruktur übertragen. Weiterhin werden die diastereoselektive Synthese des Grundgerüsts und eine mögliche Dekoration der Pyrrolidindimethanamine vorgestellt und anhand von Docking Simulationen weitere Optimierungen der Leitstruktur vorgeschlagen. Im letzten Teil werden die durchgeführten Bioassays für die HIV-1 Protease und Cathepsin D und die Aufreinigung der HIV-1 Protease zur möglichen Kokristallisation mit den synthetisierten Inhibitoren vorgestellt.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2004.0511