Die Wirkung von Orexin B auf die Hormonsekretion ( Insulin, Glukagon und Somatostatin ) des isoliert perfundierten Rattenpankreas

Nachdem 1998 die Orexine entdeckt wurden, sind primär zahlreiche Untersuchungen weltweit bezüglich ihrer Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem durchgeführt worden. Die Identifizierung der Orexinrezeptoren sowie vermehrte Hinweise auf eine mögliche auch peripher existierende Wirkung der Orexine f...

Ausführliche Beschreibung

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1. Verfasser: El-Zayat, Bilal Farouk
Beteiligte: Arnold, Rudolf (Prof. Dr. med.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2003
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Zusammenfassung:Nachdem 1998 die Orexine entdeckt wurden, sind primär zahlreiche Untersuchungen weltweit bezüglich ihrer Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem durchgeführt worden. Die Identifizierung der Orexinrezeptoren sowie vermehrte Hinweise auf eine mögliche auch peripher existierende Wirkung der Orexine führten zur Zielsetzung dieser Arbeit. Untersucht werden sollte der periphere Einfluss von Orexin B auf die Hormonsekretion des Pankreas. Hierzu wurde ein etabliertes Perfusionssystem an männlichen Wistar-Ratten verwendet. Nach 24 stündiger Nahrungskarenz wurde bei den Ratten das Pankreas operativ isoliert und zwischen Truncus coeliacus und Vena portae mit einem abgestimmten Perfusionsmedium perfundiert. Zu Beginn wurde das Pankreas nur basal perfundiert, dann mit 10 mM Glukose die Sekretionsaktivität stimuliert. Nacheinander wurde nun der Einfluss der verschiedenen Substanzen auf das Rattenpankreas durch Hinzugeben zum Perfusionsmedium überprüft. So wurden sukzessive verschiedene Orexin B Konzentrationen sowie die Wirkung von Leptin, GLP-I und Arginin auf das Pankreas untersucht. Die Probengewinnung des Perfusats aus der Vena portae fand in verschiedenen Zeitabständen fraktioniert statt, so dass die Früh- und die Spätphase der Pankreasaktivität separat beurteilbar waren. Diese Proben wurden dann auf ihren Gehalt an Insulin, Glukagon und teilweise auch an Somatostatin mittels Radioimmunoassay untersucht. Die resultierenden Daten wurden in drei Phasen aufbereitet: eine basale, sowie die eigentlich entscheidenden erste und zweite Sekretionsphasen des Rattenpankreas. Die Ergebnisse zeigten, dass Orexin B in hohen Konzentrationen eine deutliche Stimulation der Insulinsekretion des Pankreas bewirkt, die in der Spätphase stärker ausgeprägt ist. Die Wirkungsweise von Leptin als Inhibitor der Insulinsekretion konnte auch in diesen Untersuchungen nachgewiesen werden. Es wirkt als funktioneller Antagonist des Orexin B, wenn auch dieses in der verwendeten Konzentration von 10-8 M den Leptineffekt nicht vollständig ausgleichen konnte. Die Untersuchungen bezüglich des Einflusses von Orexin B auf die GLP-1 stimulierte Insulinsekretion, zeigten eine geringe Steigerung derselben. Jedoch wurde klar, dass die verwendete Dosierung von Orexin B mit 10-8 M die starke Wirkung des 10-9 M GLP-1 nur gering verstärken konnte, der insulinsteigernde Effekt jedoch maßgeblich auf das GLP-1 zurückzuführen ist. Die singuläre Perfusion mit Arginin zeigte merkwürdigerweise keinen statistisch relevanten Einfluss auf die Insulinsekretion des Pankreas. Im Gegensatz hierzu zeigte sich bei der kombinierten Applikation von Orexin B und Arginin eine deutliche Steigerung des Insulinsekretion, so dass von einer gegenseitigen Verstärkung beider Substanzen hinsichtlich der Stimulation der Insulinsekretion ausgegangen werden muss. Hinsichtlich der Glukagonsekretion des Pankreas zeigt Orexin B einen deutlichen inhibierenden Effekt auf die α-Zellen. Dieser Effekt vermag jedoch nicht die sekretionsstimulierende Wirkung des Leptin auf das Rattenpankreas zu relativieren; es vermindert in der verwendeten 10-8 M Konzentrationen die Sekretionsmenge nur geringgradig. Ähnlich sieht es bei der Interaktion von Orexin B und Arginin aus. Arginin als bekannter potenter Stimulator der Glukagonsekretion wird in seiner Wirkung durch Orexin B eingeschränkt. Aber auch hier vermag das mit 10-8 M dosierte Orexin B die Argininwirkung (10 mM) nicht vollständig aufheben. Die orientierenden Untersuchungen hinsichtlich der Beeinflussung der Somatostatinsekretion zeigten hingegen keine erkennbare Wirksamkeit von Orexin B auf die Funktion der D-Zellen. Weitere Untersuchungen hinsichtlich der detaillierten Einflussnahme des Orexin B s im Hormonhaushalt müssten folgen, v.a. mit noch höheren Dosierungen desselben. Zum anderen wären Nachforschungen bzgl. der Rezeptorwirkung und auch der Rezeptorendichte auf den Pankreaszellen aufschlussreich, die die genaue Funktion sowie die zahlenmäßige und regionale Verteilung der OX-2-Rezeptoren verdeutlichen. Wichtige Hinweise für die Wirkungsweise des Orexin B s würden auch die (konkurrierende) Situation der verschiedenen Substanzen am Orexinrezeptor darstellende Untersuchungen geben.