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Interindividuelle Unterschiede in der Aktivität und Expression der Nitrosaminketon reduzierenden Enzyme 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1 und Carbonylreduktase in der menschlichen Lunge
Das im Tabak und Tabakrauch enthaltene Nitrosamin 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) hat sich als besonders potentes Karzinogen bei der Entstehung des Lungenkrebses erwiesen. Wird es durch Cytochrom P 450-Enzyme aktiviert, kommt es nach der Entstehung elektrophiler...
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| 格式: | Dissertation |
| 语言: | German |
| 出版: |
Philipps-Universität Marburg
2004
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| 总结: | Das im Tabak und Tabakrauch enthaltene Nitrosamin
4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanon (NNK) hat sich
als besonders potentes Karzinogen bei der Entstehung des
Lungenkrebses erwiesen. Wird es durch Cytochrom P 450-Enzyme
aktiviert, kommt es nach der Entstehung elektrophiler
Metabolite zu einer Alkylierung der DNA. Damit ist das
kanzerogene Potential geschaffen. Es existiert auch ein
inaktivierender Metabolismus, der zunehmend Beachtung findet,
seit der mikrosomalen 11beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 1
(11beta-HSD 1) (EC 1.1.1.146) und der cytosolischen
Carbonylreduktase (EC 1.1.1.184) eine NNK reduzierende Wirkung
nachgewiesen werden konnte. Beide Enzyme katalysieren die
Bildung von 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol
(NNAL), das glukuronidiert und damit leichter ausgeschieden
werden kann. Sie gehören zu den wichtigsten Enzymen des
entgiftenden NNK-Stoffwechsels und sind Gegenstand der
vorliegenden Arbeit. Ziel der Arbeit war es, interindividuelle
Unterschiede in der Aktivität und Expression der 11beta-HSD 1
und der Carbonylreduktase im Lungengewebe verschiedener
Menschen nachzuweisen, um Hinweise auf individuelle
Prädispositionen für das Bronchialkarzinom zu erhalten. Als
Untersuchungsmaterial diente das Lungengewebe von 17 Patienten,
die an der Lunge operiert wurden, meist wegen maligner
Erkrankungen. Die Bestimmung der beiden NNK reduzierenden
Enzyme erfolgte mittels vier verschiedener Methoden:
chromatographische Messung des Reduktionsproduktes NNAL nach
Gewebeinkubation mit NNK (Enzymaktivität), PCR
(reduktase-spezifische mRNA-Mengen), ELISA (absolute 11beta-HSD
1-Proteinmengen in den Mikrosomen) und Sensitivitätmessung der
Enzyme auf spezifische Inhibitoren (vgl. Aktivitätsmessung). In
allen vier Meßparametern liegen individuelle Unterschiede von
Patient zu Patient vor. Zudem finden sich bei den Patienten im
Vergleich der jeweiligen Parameter kaum nennenswerte
Korrelationen untereinander. Die Ergebnisse könnten den
Hintergrund interindividuell unterschiedlicher Kapazitäten zur
NNK-Entgiftung zeigen und so mit Unterschieden im individuellen
Risiko, an einem tabakrauchinduzierten Bronchialkarzinom zu
erkranken, zusammenhängen. Dabei können beispielsweise endogene
und exogene Faktoren, Enzympolymorphismen oder weitere, noch
unbekannte NNK reduzierende Enzyme eine Rolle
spielen. |
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| DOI: | 10.17192/z2004.0282 |