Polyethylenimine and its derivates: investigation of in vivo fate, subcellular trafficking and development of novel vector systems

In this dissertation several aspects of polymer based gene delivery were investigated. First, key issues in subcellular processing of electrostatic polymer/nucleic acid complexes were investigated and new insights into mechanisms involved in these processes were gained. Secondly, a...

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Main Author: Merdan, Thomas (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:English
Published: Philipps-Universität Marburg 2003
Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Table of Contents: In der vorliegenden Dissertation wurden verschiedene Aspekte des polymerbasierten Gentransfers eingehend untersucht. Zunächst wurden Schlüsselereignisse der subzellulären Prozessierung von elektrostatischen Polymer/Nukleinsäure-Komplexen erforscht und neue Erkenntnisse über Mechanismen, insbesondere von zellulärer Aufnahme und subzellulärer Freisetzung aufgedeckt. Ein weiterer Schwerpunkt lag auf der Entwicklung eines zielgerichteten Gentransfersystems für die selektive Transfektion von Ovarialkarzinomzellen. Das resultierende Vektorkonstrukt zeigte bei sehr geringer unspezifischer Transfektion und Toxizität eine sehr hohe Spezifität für Zielzellen. Da eine intravenöse Anwendbarkeit von Gentransfersystemen von großer Wichtigkeit ist, wurde die Stabilität elektrostatischer Vektoren in vitro und in vivo untersucht. Weiterhin war die Entwicklung einer neuen Klasse von Transfektionsagentien Gegenstand dieser Arbeit. Diese Systeme weisen eine hohe in vitro Transfektionseffizienz kombiniert mit einer sehr niedrigen Toxizität auf. Außerdem zeigten sie nach intravenöser Gabe eine verlängerte Zirkulationszeit im Blut.In der vorliegenden Dissertation wurden verschiedene Aspekte des polymerbasierten Gentransfers eingehend untersucht. Zunächst wurden Schlüsselereignisse der subzellulären Prozessierung von elektrostatischen Polymer/Nukleinsäure-Komplexen erforscht und neue Erkenntnisse über Mechanismen, insbesondere von zellulärer Aufnahme und subzellulärer Freisetzung aufgedeckt. Ein weiterer Schwerpunkt lag auf der Entwicklung eines zielgerichteten Gentransfersystems für die selektive Transfektion von Ovarialkarzinomzellen. Das resultierende Vektorkonstrukt zeigte bei sehr geringer unspezifischer Transfektion und Toxizität eine sehr hohe Spezifität für Zielzellen. Da eine intravenöse Anwendbarkeit von Gentransfersystemen von großer Wichtigkeit ist, wurde die Stabilität elektrostatischer Vektoren in vitro und in vivo untersucht. Weiterhin war die Entwicklung einer neuen Klasse von Transfektionsagentien Gegenstand dieser Arbeit. Diese Systeme weisen eine hohe in vitro Transfektionseffizienz kombiniert mit einer sehr niedrigen Toxizität auf. Außerdem zeigten sie nach intravenöser Gabe eine verlängerte Zirkulationszeit im Blut.