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Untersuchungen zur transkriptionellen Regulation des Chromogranin A Gens und seine Anwendung zum zellspezifischen therapeutischen Gentransfer in neuroendokrine Pankreastumorzellen
Die Therapieoptionen zur Behandlung metastasierter neuroendokriner Tumore sind bisher ineffektiv. Der regulierte Gentransfer könnte eine weitere Möglichkeit eröffnen, metastasierte neuroendokrine Tumore zu behandeln. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die transkriptionelle Regulation von Chr...
Sábháilte in:
| Príomhchruthaitheoir: | |
|---|---|
| Rannpháirtithe: | |
| Formáid: | Dissertation |
| Teanga: | Gearmáinis |
| Foilsithe / Cruthaithe: |
Philipps-Universität Marburg
2003
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| Ábhair: | |
| Rochtain ar líne: | An téacs iomlán mar PDF |
| Clibeanna: |
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| Achoimre: | Die Therapieoptionen zur Behandlung metastasierter neuroendokriner
Tumore sind bisher ineffektiv. Der regulierte Gentransfer könnte eine
weitere Möglichkeit eröffnen, metastasierte neuroendokrine Tumore zu behandeln.
In der vorliegenden Arbeit wurde daher die transkriptionelle Regulation von
Chromogranin A als Basis zur Gentherapie durch eine regulierte Genexpression in
neuroendokrinen Tumorzellen untersucht. Chromogranin A (CgA) besitzt
vielfältige Funktionen in der regulierten Sekretion von Peptidhormonen und
Neurotransmittern.
Es wird spezifisch in nahezu allen endokrinen und neuroendokrinen Zellen
exprimiert und diagnostisch als Marker bei neuroendokrinen Tumorerkrankungen
eingesetzt. Zur Identifizierung wichtiger cis-regulatorischer Elemente im
humanen Chromogranin A Promotor wurde die 5'-flankierende Sequenz des
hCgA Gens auf putative Transkriptionsfaktorbindungsseiten untersucht und eine
Interspezieshomologie des humanen, bovinen, murinen und des Rattenchromogranin
A Promotors erstellt.
Es fand sich eine konservierte Sequenzhomologie in den proximalen Chromogranin
A Promotorbereichen mit den putativen Transkriptionsfaktor-Bindungsseiten
Egr-1/Sp1, CRE und TATA-Box.
Untersuchungen zur zelltypspezifischen Regulation des Chromogranin A Promotors
ergaben eine starke Expression von Chromogranin A in neuroendokrinen
Pankreastumorzellen BON-1 und der Lungenkarzinomzelllinie EPLC 32M1, während
sich nur eine geringe Expression in nicht neuroendokrinen Zelllinien wie z.B.
der Fibroblastenzelllinie MSTO-211H zeigte. Die neuroendokrin-spezifische
Regulation wurde im hCgA Promotor durch das im proximalen Promotorbereich
gelegene CRE vermittelt. Ebenso konnte gezeigt werden, dass Gastrin und cAMP
den hCgA Promotor über das CRE regulieren.
Unter Anwendung des charakterisierten hCgA Promotors konnte die funktionelle
Expression des Natriumjodidsymporters unter der Kontrolle des humanen CgA
Promotors in BON 1 Zellen nachgewiesen werden. Dies bildet einen
vielversprechenden neuen Therapieansatz, durch einen regulierten Gentransfer
neuroendokrine Tumorzellen mittels einer Radiojodtherapie in Analogie zu
Schilddrüsenkarzinomen zu behandeln. |
|---|---|
| DOI: | 10.17192/z2003.0560 |