Struktur-Wirkungs-Beziehungen thiolfreier Farnesyltransferase-Inhibitoren: 5-Arylacylaminobenzophenone

Das Enzym Farnesyltransferase katalysiert die Übertragung eines Farnesylrests auf die Cysteinseitenketten von Proteinen mit einer spezifischen C-terminalen Aminosäuresequenz. Diese posttranslationale Modifikation ist für die Verankerung dieser Proteine in Membranen verantwortlich. Viele Proteine,...

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Main Author: Mitsch, Andreas
Contributors: Hanefeld, Wolfgang (Prof. Dr.) (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2003
Pharmazeutische Chemie
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Das Enzym Farnesyltransferase katalysiert die Übertragung eines Farnesylrests auf die Cysteinseitenketten von Proteinen mit einer spezifischen C-terminalen Aminosäuresequenz. Diese posttranslationale Modifikation ist für die Verankerung dieser Proteine in Membranen verantwortlich. Viele Proteine, die auf diese Weise modifiziert werden, sind an der Signaltransduktion oder der Regulation der Zellzyklus beteiligt. Daher stellt die Farnesyltransferase schon seit längerem ein interessantes Target zur Entwicklung neuer Anti-Tumor-Therapeutika dar. Inzwischen wurde Farnesyltransferase-Aktivität auch in verschiedenen Protozoenarten nachgewiesen. Daher sind Farnesyltransferase-Inhibitoren auch als potentielle Anti-Malaria-Wirkstoffe von Interesse. Ausgangspunkt dieser Arbeit sind Phenylacylaminoderivate, die als thiolfreie Farnesyltransferase-Inhibitoren in unserem Arbeitskreis entwickelt worden sind. Diese zeigen mit IC50-Werten im niederen mikromolaren Bereich nur moderate Wirksamkeit. Mit Hilfe der gefundenen Struktur-Wirkungs-Beziehungen und computer-gestützten Analysemethoden wurden verschiedene Arylacrylsäure- und Biarylacrylsäurederivate entwickelt. Die Wirksamkeit gegenüber dem isolierten Enzym konnte hierdurch bis auf einstellige nanomolare Werte verbessert werden. Bezüglich der antiplasmoidalen Wirksamkeit stehen uns inzwischen über ein halbes Dutzend Verbindungen mit IC50-Werten im zweistelligen nanomolaren Bereich gegenüber einem multiresistenten P. falciparum-Stamm zur Verfügung.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2003.0482