Mutationsanalyse des Pro-Opiomelanocortin-Gens bei extrem adipösen Kindern und Jugendlichen

Adipositas stellt in der heutigen Gesellschaft ein ernstzunehmendes gesundheitspolitisches Problem dar. Untersuchungen des ?National Center for Health Statistics? zwischen den Jahren 1960-94 zeigen, daß der Anteil an übergewichtigen Personen in den USA in diesem Zeitraum stetig zunahm. Neben ei...

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Main Author: Nottebom, Klaus
Contributors: Hebebrand, Johannes, Prof. Dr. (Thesis advisor)
Format: Dissertation
Language:German
Published: Philipps-Universität Marburg 2003
Nervenheilkunde
Subjects:
Online Access:PDF Full Text
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Description
Summary:Adipositas stellt in der heutigen Gesellschaft ein ernstzunehmendes gesundheitspolitisches Problem dar. Untersuchungen des ?National Center for Health Statistics? zwischen den Jahren 1960-94 zeigen, daß der Anteil an übergewichtigen Personen in den USA in diesem Zeitraum stetig zunahm. Neben einer erhöhten Nahrungsmittelverfügbarkeit und einer Abnahme der individuellen körperlichen Aktivität sind genetische Faktoren für die Entwicklung einer Adipositas verantwortlich. Adoptions- und Zwillingsstudien zeigen dies eindrucksvoll. Formalgenetische Studien belegen den genetischen Beitrag zur phänotypischen Varianz des Körpergewichts. Zudem brachten vor allem die verschiedenen Mausmodelle neue Erkenntnisse. Das Ende 1994 identifizierte Hormon Leptin, das von Fettzellen produziert wird, erhärtete die These einer hormonellen Rückkopplung und zentralen Steuerung der Gewichtsregulation. Auch beim Menschen konnten relevante Mutationen im Leptin-Gen bei einzelnen extrem adipösen Menschen identifiziert werden. Andere im ZNS produzierte Hormone interagieren mit diesem Regelkreis und sind somit höchstwahrscheinlich an der Gewichtsregulation mitbeteiligt. Der Melanocortin-4-Rezeptor spielt hierbei eine wichtige Rolle. Sowohl Tiermodelle als auch Studien am Menschen zeigen, daß spezifische Mutationen des MC4-Rezeptors mit Adipositas einhergehen. Das hier untersuchte Proopiomelanocortin-Gen (POMC) stellt die Matrize für den natürlichen Liganden des MC4-Rezeptors, das alpha-MSH, dar. Außer dem alpha-MSH werden die ebenfalls vor allem zentral exprimierten Hormone ACTH, beta-und gamma-Lipotropin, beta- und gamma-MSH, beta-Endorphin und das 16-K-Fragment vom POMC-Gen kodiert. Kopplungsanalysen dreier verschiedener Kohorten mit unterschiedlichen ethischen Ursprüngen zeigten eine Kopplung von Plasma-Leptin-Spiegeln und dem Bereich des Chromosoms 2p, in dem das POMC-Gen liegt. Krude et al. identifizierten 1998 bei zwei Kindern mit Pigmentierungsstörungen, ACTH-Mangel und extremer Adipositas Mutationen im POMC-Gen. Bezugnehmend auf diese Ergebnisse wurde in dieser Arbeit mit Hilfe molekulargenetischer Methoden (Polymerase-Chain-Reaktion, Single-Strand-Conformation-Analysis) ein Mutationsscreen des POMC-Gens an einer Gruppe 96 extrem adipöser Kinder und Jugendlicher durchgeführt. Es wurden acht verschiedene Varianten mittels Single-Strand-Conformation-Analysis gefunden und durch Sequenzierung identifiziert: Eine 9-Basenpaar-Insertion (AGC-AGC-GGC) sowie eine 18-Basenpaar-Insertion (AGC-AGC-GGC)2 zwischen Position 6997/6998 der Sequenz nach Takahashi im Bereich des 16-K-Fragments, eine 6-Basenpaar-Insertion (GGG-CCC) zwischen Position 7304/7305 der Sequenz nach Takahashi im für das gamma-Lipotropin kodierenden Bereich, zwei Punktvarianten (Guanin zu Thymin an Position 7316 und Adenin zu Guanin an Position 7341 der Sequenz nach Takahashi) im für das gamma-Lipotropin kodierenden Bereich, von denen eine zu einem Kettenabbruch führt (Nonsensemutation), und fünf Basenpaar-Austausche, bei denen sich die ursprüngliche Aminosäuresequenz nicht ändert. Assoziationsstudien zu diesen Varianten in einer Kontrollgruppe von 60 untergewichtigen Studenten waren negativ. Somit haben Varianten im POMC-Gen in der hier untersuchten Studiengruppe keinen generellen Einfluss auf den Phänotyp Adipositas.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2003.0237