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Titel:Effects of interleukin-1 on glucose uptake and energy homeostasis in lymphocytes
Autor:Meyer, Cornelius
Weitere Beteiligte: del Rey, Adriana (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2020
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2020/0445
DOI: https://doi.org/10.17192/z2020.0445
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2020-04458
DDC:610 Medizin
Titel (trans.):Effekt von Interleukin-1 auf die Glukoseaufnahme und Energiehomöostase in Lymphozyten
Publikationsdatum:2020-12-22
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
Lymphozyten, IL-1, Interleukin-1, interleukin-1, Stoffwechsel, lymphocytes, Energie, IL-1 Glukose, glucose, energy

Summary:
Die Arbeitsgruppe, in der diese Dissertation entstand, hat bereits gezeigt, dass Interleukin- 1 (IL-1) eine ausgeprägte, langanhaltende und insulin-unabhängige Hypoglykämie verursacht. Diese IL-1-induzierte Hypoglykämie wird durch Mechanismen erzeugt, welche sowohl auf peripherer, als auch zentraler Ebene wirken. Erst kürzlich haben wir berichtet, dass IL-1 trotz der gleichzeitigen Hypoglykämie in vivo die energetische Aktivität im Gehirn steigert und in vitro die Glukose-Aufnahme von Neuronen und Astrozyten erhöht. Das Ziel dieser Arbeit ist es zu erforschen, ob IL-1 die Glukose-Aufnahme durch Immunzellen ebenfalls beeinflussen kann. Für diesen Zweck wurden murine Splenozyten mit Lipopolysaccharid (LPS) stimuliert und das während 4 oder 24 Stunden produzierte IL-1 mit IL-1 Rezeptor-Antagonist (IL-1Ra) neutralisiert. Die Glukoseaufnahme wurde mit dem fluoreszierenden Glukose-Analog 2-(N-(7-Nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)- Amino)-2-Deoxyglukose (2-NBDG) und Durchflusszytometrie bestimmt. Die Resultate zeigen, dass IL-1Ra die 2-NBDG-Aufnahme in LPS-stimulierten Zellen zu einem Grad verringert, der vergleichbar mit der Blockade von Glukose-Transportern durch Phloretin ist. Prozentual war die Verringerung der 2-NBDG-Aufnahme infolge der IL-1 Blockade in LPS-stimulierten B-Zellen nach 24 h in vitro höher als in nicht stimulierten B-Zellen, was auf eine aktivationsabhängige Zunahme der Glukoseaufnahme durch IL-1 schließen lässt. Der Agonist IL-1b erhöhte die 2-NBDG-Aufnahme in B-Zellen innerhalb einer Stunde. Allerdings war die prozentuale Erhöhung der 2-NBDG-Aufnahme vergleichsweise gering, da die IL-1 Rezeptoren unter den in vitro Bedingungen dieser Arbeit vermutlich fast alle bereits durch IL-1 gebunden waren. Weder Myeloid Differentiation Primary Response 88 (MyD88), ein Signal-Adapter Protein des angeborenen Immunsystems, noch der einwärts gleichrichtende Kaliumkanal 6.2 (Kir6.2) scheinen eine relevante Rolle im Signalweg zu haben, der die Glukoseaufnahme durch IL-1 beeinflusst. Eine pharmakologische Inhibition von AKT/PKB konnte die Effekte von IL-1 auf die Glukoseaufnahme von B-Zellen nicht verhindern, während die Ergebnisse in T-Zellen nicht eindeutig waren. Die Effekte von endogen produziertem IL-1 auf den energetischen Metabolismus von Splenozyten wurden ebenfalls untersucht. Durch die Verwendung von live cell real-time metabolic flux Analysen wurde beobachtet, dass die Blockade von endogenem IL-1 in einer verringerten oxygen consumption rate (OCR) resultierte, die sich sukzessiv innerhalb einer Stunde wieder auf den Ausgangswert normalisierte. Die Verringerung der OCR war von vergleichbarem Ausmaß wie die Inhibition der mitochondriellen ATP-Erzeugung durch Oligomycin. In der initialen Phase der IL-1Ra-Inhibition in nicht stimulierten Splenozyten wurde die Verringerung der oxidativen Phosphorylierung von einem Anstieg der extracellular acidification rate (ECAR) begleitet, welche ein Marker für die Laktatproduktion durch Glykolyse ist. In LPS-stimulierten Splenozyten wurde die ECAR nach IL-1Ra-Injektion nicht weiter erhöht, da die Glykolyse wahrscheinlich nicht weiter beschleunigt werden kann. Die metabolischen Effekte der IL-1-Blockade sind nicht MyD88-abhängig. Die Resultate deuten darauf hin, dass endogen produziertes IL-1 die Glukoseaufnahme und den energetischen Metabolismus von Immunzellen erhöhen kann und möglicherweise damit zur Relokation von Energie zum Immunsystem beiträgt.


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