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Titel:Der Einfluss von Rottlerin auf T-Zellpräsentation und -aktivierung
Autor:Heineck, Lukas
Weitere Beteiligte: Kurts, Christian (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2019
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0426
DOI: https://doi.org/10.17192/z2019.0426
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2019-04263
Publikationsdatum:2019-11-05
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):The influence of Rottlerin on T cell presentation and activation

Dokument

Schlagwörter:
Immunologie, Kreuzpräsentation, Kreuzpräsentation, T-Zellaktivierung, T-Zellaktivierung, Autoimmunkrankheiten, Rottlerin, PKC

Zusammenfassung:
Beobachtungen von Majewski et al. zeigten, dass Rottlerin einen Effekt auf die klassische Antigenpräsentation von BM-DC zu OT-II-Zellen hat. Basierend auf diesen Erkenntnissen fand ich zufällig heraus, dass Rottlerin auch einen Effekt auf die in vitro Kreuzpräsentation von BM-DC zu OT-I-Zellen hat. Resümierend stellen meine Ergebnisse in vitro mit den von Majewski et al. heraus, an welchen Stellen Rottlerin auf die MHC-I- als auch MHC-II-vermittelte Peptidpräsentation wirkt. Außerdem konnte ich die Fragen beantworten, welche Majweksi et al. offen gelassen hatte. Einerseits konnte ich belegen, dass Rottlerin die Hochregulation kostimulatorischer Moleküle inhibiert als auch einen direkten Einfluss auf die T-Zellaktivierung hat. In dieser Arbeit ist es zudem gelungen, mögliche in vivo Versuche auf eine zukünftige Anwendung von Rottlerin zu etablieren und um in späteren Arbeiten zu überprüfen, ob Rottlerin auch dort die CD8+-T-Zell-Aktivierung indirekt oder direkt inhibiert. Mit diesen Erkenntnissen für CD8+-OT-I-Zellen und den in vitro-Ergebnissen von Majewski et al. über die eingeschränkte CD4+-T-Zellaktivierung legten die Überprüfung der Funktionalität von diversen in vivo-Krankheitsmodellen die auf diesen T-Zelltypen basieren nahe. In den angelehnten Krankheitsmodellen des POI, des AdGOL-induzierten Leberversagens, der NTN und des T1D könnte Rottlerin signifikante Reduktionen der Krankheitsparameter in der Entwicklung des jeweiligen Krankheitsbildes bewirken. Mit einer weiterführenden Modulation der Administrationsdauer, -art und -frequenz könnte durchaus auch in anderen Krankheitsmodellen ein Erfolg eingestellt werden. Zuletzt könnte mithilfe von „gefloxten“ Mäusen, überprüft werden, ob sich die für Rottlerin beschriebenen in vivo-Effekte nur oder teilweise über eine Inhibition der PKCδ darstellen. In der Zukunft könnte somit einerseits der zugrunde liegende Mechanismus von Rottlerin auf Immunprozesse und andererseits die Wirkung von Rottlerin auf weitere Krankheitsmodelle untersucht werden. Die Untersuchungen sind zwar noch nicht vollständig, jedoch könnte die potentielle immunmodulatorische Wirkung von Rottlerin weiterentwickelt werden, um dieses als zukünftiges Therapeutikum nutzbar zu machen.

Summary:
Observations from Majewski et al. showed that Rottlerin has an effect on the classical antigen presentation by BMDC to OT-II cells. Based on these insights, I found out that Rottlerin had also an effect on the cross-presentation by BMDC to OT-I cells. Summing, my in vitro results together with the results of Majewski et al. pointed out at which locations Rottlerin acts during the MHC-I- and MHC-II-associated peptide presentation. Moreover I could answer the questions, which Majewski et al. left open. On the one hand I could reveal that Rottlerin inhibited the upregulation of costimulatory molecules, on the other hand that it has a direct effect on the activation of T cells. In this thesis I could also establish possible in vivo experiments for the future use of Rottlerin and to prove in future experiments whether Rottlerin also inhibits indirectly or directly the activation of CD8+ T cells. According to my findings for CD8+ OT-I cells and the in vitro results of Majewski et al. for the restricted activation of CD4+ T cells it was suggested to review the functionality of diverse in vivo disease models which are dependent on T cells. In the established models of POI, AdGOLinduced liver injury, the NTN and T1D Rottlerin could cause the reduction of the disease parameters in the development of the investigated disorders. The adjustment of the administration time, - species and –frequency could also show effects on other disease models. Recently, with the aid of floxed mice it could be validated whether the described in vivo effects of Rottlerin are only or partly PKCδ-dependent. In future, on the one hand, the basic mechanism from Rottlerin on immune processes, and on the other hand, the effect of Rottlerin on further disease models could be investigated. The Investigations are admittedly not complete, however the potential immunomodulatory effect of Rottlerin could be enhanced to use it as future therapeutic agent.


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