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Titel:Untersuchungen zum präventiven und therapeutischen Potential von medizinischem Ozon im Superoxid-Dismutase-G93A Mausmodell der amyotrophen Lateralsklerose
Autor:Kresse, Carolin
Weitere Beteiligte: Schütz, B. (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr:2019
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0400
DOI: https://doi.org/10.17192/z2019.0400
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2019-04007
DDC: Medizin, Gesundheit

Dokument

Schlagwörter:
Mausmodell, ALS, Ozon

Zusammenfassung:
Die amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine primär neurodegenerative Erkrankung, die Motoneurone des primären Motorcortex, des corticospinalen Trakts, des Hirnstamms und des Rückenmarks betrifft. ALS Patienten entwickeln in einem Zeitraum von 3-5 Jahren Lähmungserscheinungen in der Muskulatur der Extremitäten und des Gesichts bis zur finalen Atemlähmung. Trotz intensiver Forschung, konnte in über 150 Jahren nach Erstbeschreibung noch kein Medikament mit signifikanter lebensverlängernder oder therapeutischer Wirkung entwickelt werden. Erst Tiermodelle – darunter das am längsten erforschte SOD1-G93A Mausmodell – ermöglichten den Gewinn eines tieferen Verständnisses der Pathomechanismen der ALS und bieten damit Ansatzpunkte zur Entwicklung neuer Therapien. Häufig diskutierte pathologische Prozesse sind der oxidative Stress und neuroinflammatorische Mechanismen. Der pathologische Wirkfaktor des oxidativen Stresses diente als therapeutischer Ansatzpunkt für die Behandlung von SOD1 G93A Mäusen mittels peritonealer Insufflation eines O3/O2-Gasgemisches. Ozon wirkt stark oxidativ und beeinflusst damit das Redox-Gleichgewicht. Experimentelle Studien, in denen eine i.p. O3/O2-Behandlung Anwendung fand, zeigten modulierende Effekte auf das Immunsystem der jeweiligen Modellorganismen. Dies führte zu der These, dass eine repetitive i.p. O3/O2-Behandlung die schädigenden oxidativen Mechanismen im Krankheitsprozess der ALS Erkrankung abschwächen und protektive Immunreaktionen in den SOD1-G93A Mäusen induzieren könnte. In der vorliegenden Arbeit diente das SOD1-G93A Mausmodell als Modellorganismus zur Charakterisierung einer präventiven und therapeutischen O3/O2-Behandlung auf den Krankheitsbeginn, -progression und Lebensspanne der Tiere. Die prozentualen Verteilungen der Immunzellsubpopulationen im Blut, Milz und mesenterialen Lymphknoten während des Krankheitsverlaufs wurden mittels FACS-Analyse gemessen. Abschwächungen neurodegenerativer Prozesse im Hirnstamm wurden mittels MRT Aufnahmen dokumentiert. Alle Ergebnisse deuten auf die Unwirksamkeit der O3/O2-Behandlung hin, den Krankheitsverlauf der ALS zu modulieren. Es konnten weder Behandlungseffekte auf den Beginn der Erkrankung noch auf das Einsetzen und den Verlauf motorischer Defizite oder die Überlebensspanne der Tiere identifiziert werden. Auf immunologischer Ebene kam es zu keinen Veränderungen in der Verteilung der Immunzell-Subpopulationen; und auch die im MRT sichtbaren Läsionen im Hirnstamm der SOD1-G93A Mäuse blieben unbeeinflusst von der O3/O2-Behandlung. Nur weiterführende Analysen, an den in dieser Arbeit entnommenen Zell- und Gewebeproben, werden erkennen lassen, ob die O3/O2-Therapie im Zusammenhang mit der ALS Erkrankung als sinnvolle Therapieoption erachtet werden kann, bei der es sich lohnt, beispielsweise an der Applikationsform, -dauer oder des Interventionszeitpunktes weiterführende Forschungen zu betreiben.

Summary:
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) primarily is a neurodegenerative disease affecting motor neurons of the primary motor cortex, corticospinal tract, brainstem and spinal cord. ALS patients develop paralysis in the muscles of the extremities and die from respiratory paralysis over a period of 3-5 years. Despite intensive research, no drug with significant life-prolonging or therapeutic effects could be implemented more than 150 years after the initial description. Only animal models - among them the far best characterized SOD1 G93A mouse model - made it possible to gain a deeper understanding of the pathomechanisms of ALS and thus offer starting points for the development of new therapies. Frequently discussed pathological processes in ALS are oxidative stress and neuroinflammatory mechanisms. The pathological effect factor of oxidative stress served as a therapeutic target for the treatment of SOD1-G93A mice by peritoneal insufflation of an O3/O2 gas mixture. Ozone has a strong oxidative effect and thus influences the redox balance. Experimental studies in which i.p. O3/O2 treatment was applied showed modulating effects on the immune system of the respective model organisms. This led to the hypothesis that repetitive i.p. O3/O2 treatment could attenuate the damaging oxidative mechanisms in the ALS disease process and induce protective immune responses in SOD1-G93A mice. In the present work, the SOD1-G93A mouse model was used as a model organism to characterize preventive and therapeutic O3/O2 treatment for the onset, progression, and lifespan of animals. Percentage distributions of immune cell subpopulations in blood, spleen and mesenteric lymph nodes during disease progression were measured by FACS analysis. Attenuations of neurodegenerative processes in the brainstem were documented by MRI analysis. All results indicate the ineffectiveness of O3/O2 treatment on the course of ALS, including disease start point, reductions in motor abilities, and life span. On the immunological level no changes in the distribution of the immune cell subpopulations were detectable, while MRI visible lesions in the brainstem of the SOD1-G93A mice remained unaffected by the treatment. Only further analyses, based on the cell and tissue samples collected in this study, will show whether O3/O2 therapy in connection with ALS disease can be regarded as a meaningful therapy option, for which it is worthwhile to carry out further research, e.g. on the form of application, duration or time of intervention.


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