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Titel:Physiologische und diagnostische Relevanz der N-Glykosylierung natürlich vorkommender Autoantikörper gegen das Beta-Amyloid Peptid bei der Alzheimer-Krankheit
Autor:Kronimus, Yannick
Weitere Beteiligte: Dodel, Richard (Prof. Dr. med.)
Erscheinungsjahr:2019
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0371
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2019-03714
DOI: https://doi.org/10.17192/z2019.0371
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Physiological and diagnostic relevance of N-Glycosylation of naturally occurring autoantibodies against Beta-Amyloid peptide in Alzheimer's disease

Dokument

Schlagwörter:
mass spectrometry, Immunglobulin G, glycosylation, IgG, Glykosylierung, Alzheimer's disease, IgG, MALDI-TOF, autoantibodies, Autoantikörper, Antikörper, beta-amyloid, MALDI-TOF, Massenspektrometrie, immunoglobulin G, Alzheimer, Beta-Amyloid, antibody, Alzheimer-Krankheit

Zusammenfassung:
Die Alzheimer-Krankheit als häufigste neurodegenerative Erkrankung ist ätiopathologisch un-ter anderem durch die Störung der metabolischen Homöostase des Peptids Beta-Amyloid (Aβ42) gekennzeichnet. Interessanterweise finden sich im immunologischen Repertoire des Menschen natürlich vorkommende Autoantikörper wieder, welche eine Aβ42-Reaktivität auf-weisen (nAbs-Aβ42). Ihre Existenz deutet einen die Aβ42-Proteostase betreffenden, regulatori-schen und somit protektiven Mechanismus an, für den die quantitativen und qualitativen Ei-genschaften der Autoantikörper mutmaßlich von entscheidender Bedeutung sind. Die N-Gly-kosylierung als ein prinzipiell entscheidendes qualitatives Attribut von Immunglobulinen, be-einflusst unter anderem deren funktionelle Eigenschaften und könnte auch für die physiolo-gische und somit protektive Funktion der nAbs-Aβ42 von Relevanz sein. Gleichzeitig könnten potentielle Veränderungen der nAbs-Aβ42 Glykosylierung einen entscheidenden Faktor der Pa-thologie darstellen, wodurch sie als diagnostischer Marker zur Identifikation von Alzheimer-Patienten in Frage kommen könnten. Beide Leitgedanken wurden in der vorliegenden Arbeit verfolgt. Für die nAbs konnte zum ei-nen der protektive Effekt auf die Aβ42-Pathologie nachgewiesen und zum anderen eine Ab-hängigkeit dieser physiologischen Wirkung von einer intakten N-Glykosylierung aufgezeigt werden. Diese Resultate liefern zudem wichtige Erkenntnisse für zukünftige therapeutische Strategien auf Basis Aβ42-spezifischer Antikörper, indem sie das Muster und die Komposition der N-Glykane als entscheidende Kriterien für einen wirkungsvollen und nebenwirkungsarmen Ansatz andeuten. Mithilfe der Glykoengineering-Technologie könnten darüber hinaus auch immunologische Prozesse spezifisch moduliert werden, um pathologischen Änderungen der nAbs-Aβ42 Glykosylierung entgegenzuwirken. Tatsächlich waren solche im Rahmen einer Ko-hortenstudie am Fc-Fragment der Autoantikörper von Alzheimer-Patienten nachzuweisen. Auf deren Basis konnte ein generalisiertes lineares Vorhersagemodell entwickelt werden, wel-ches die Zuordnung der Patienten und Probanden mit einer Sensitivität von 95 % und Spezifi-tät von 100 % ermöglichte. Die nAbs-Aβ42 Fc N-Glykosylierung sollte somit als zukünftiger Bio-marker in Betracht gezogen werden, den es gilt, in einer Validierungskohorte zu verifizieren.

Summary:
Alzheimer’s disease as the most common neurodegenerative disorder is among others etio-pathologically characterized by a disrupted metabolic homeostasis of the protein Beta-Amy-loid (Aβ42). Interestingly, the human immunological repertoire contains naturally occurring autoantibodies that show Aβ42 reactivity (nAbs-Aβ42). Their existence indicate an Aβ42 proteo-stasis concerning, regulating and thus protective mechanism, for which quantitative and qual-itative properties of the autoantibodies are presumably of crucial importance. The N-glycosy-lation as an important qualitative feature of immunoglobulins affects among others their func-tional properties and may also be relevant for the physiological and protective functions of the nAbs-Aβ42. Simultaneously, potential alterations of the nAbs-Aβ42 glycosylation might be an essential pathological factor, which is why they could be used as a diagnostic marker for the identification of patients suffering from Alzheimer’s disease. Both central ideas have been pursued within the present work. Regarding nAbs, on the one hand, the protective effect on Aβ42 pathology and on the other hand a dependence of this physiological impact on an intact N-glycosylation could be demonstrated. These results addi-tionally provide important insights for future therapeutic strategies based on Aβ42 specific an-tibodies by suggesting the pattern and composition of N-glycans as crucial criteria for an ef-fective approach with low side-effects. Furthermore, using glycoengineering technology, im-munological processes might be specifically modulated for counteracting pathological changes of nAbs-Aβ42 glycosylation. Actually, such alterations have been found at the Fc-frag-ment of autoantibodies of patients suffering from Alzheimer’s disease in the course of a co-hort study. Based thereon a generalized linear prediction model has been developed, that enabled the classification of patients and controls with a sensitivity of 95% and specificity of 100%. Therefore, nAbs-Aβ42 Fc N-glycosylation should be considered as future biomarker after verifying the results in a validation cohort.


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