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Titel:Synthese potentiell neuroprotektiver Wirkstoffe basierend auf heterozyklischen Grundstrukturen
Autor:Pfaff, Anna Lena
Weitere Beteiligte: Schlitzer, Martin (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr:2019
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0239
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2019-02394
DOI: https://doi.org/10.17192/z2019.0239
DDC: Chemie
Titel(trans.):Synthesis of potentially neuroprotective substances based on hetero cyclic core structures

Dokument

Schlagwörter:
apoptosis,medicinal chemistry, Pharmazeutische Chemie, Arzneimittelforschung, Zelltod, chemical synthesis, Medizin, Gesundheit, drug design

Zusammenfassung:
Neurodegenerative Erkrankungen werden durch verstärkten neuronalen Zelltod verursacht. Apoptose ist die bekannteste Form des Zelltods und nach wie vor ein aktuelles Forschungsthema. Die Arbeitsgruppe von Pellechia entwickelte das neuroprotektive Molekül BI-6C9, welches ein Protein, das am Apoptose-Signalweg beteiligt ist, hemmen kann. BI-6C9 weist in vitro, jedoch nicht in vivo gute neuroprotektive Fähigkeiten auf. Nachteilig ist die schlechte Wasserlöslichkeit. Vorarbeiten in der Arbeitsgruppe Schlitzer identifizierten zwei Heterozyklen mit potenziell neuroprotektiven Strukturmerkmalen: 1-(4-Aminophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-on und 3-Phenylthiazolidin-2,4-dion. Sie wurden basierend auf dem Fragment BI-2A7 entwickelt, das Teil von BI-6C9 ist und selbst nur geringe neuroprotektive Fähigkeiten aufweist. Die neuroprotektiven Eigenschaften und die Toxizität aller Verbindungen wurden durch MTT-Tests in der Arbeitsgruppe Culmsee in Marburg getestet. Die synthetisierten Derivate der Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone umfassten Moleküle mit unterschiedlichen Substitutionsmustern am Arylrest in 1-Position sowie Derivate mit Substituenten in 6-Position. 3-Arylsubstituierte Thiazolidin-2,4-dione wurden mit verschiedenen Benzaldehyden kondensiert, um 3-arylsubstituierte 5-Benzylidenthiazolidin-2,4-dione zu erhalten. Die im Arbeitskreis Schlitzer begonnene Synthese von Substanzen, die auf der Struktur von BI-6C9 basierten, wurde erfolgreich fortgesetzt. Dies umfasste die Verwendung verschiedener Kopfgruppen sowie von Bausteinen mit fluoreszierenden oder antioxidativen Eigenschaften. Ein weiterer Schwerpunkt lag auf Derivaten mit Aminosäureresten. Eine Vielzahl von Aminosäuren wurde mit vier verschiedenen Grundstrukturen umgesetzt, die sich in der phenylringverbindenden Gruppe unterschieden. Die entstandenen Substanzreihen wurden auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen untersucht. Benzophenon- und Diphenylthioether-basierte Verbindungen zeigten meist nur geringe neuroprotektive Fähigkeiten, jedoch ausgeprägte Neurotoxizität. Die Verwendung von 4-(4-Nitrophenylsulfanyl)anilin als Edukt ergab Substanzen mit besserer Neuroprotektion, die jedoch immer noch stark neurotoxisch waren. Derivate, die ausgehend von N-Phenyl-p-phenylen-1,4-diamin mit verschiedenen Aminosäuren synthetisiert wurden, führten zu wasserlöslichen Verbindungen mit nur geringer oder keiner Neurotoxizität. Die neuroprotektiven Fähigkeiten dieser Substanzen begannen bei deutlich niedrigeren Konzentrationen im Vergleich zu vergleichbaren Verbindungen mit anderer Grundstruktur. Die besten getesteten Verbindungen zeigten neuroprotektive Wirkung bei deutlich niedrigeren Konzentrationen als BI-6C9, waren wasserlöslich und nicht neurotoxisch.

Summary:
The aim oft the present work was the development of new neuroprotective compounds to prevent apoptosis. Neurodegenerative diseases are caused by significantly increased neuronal cell death. Apoptosis is the best-known type of cell death and still a current research topic. The working group of Pellechia developed the neuroprotective molecule BI-6C9. BI 6C9 inhibits a proteine which is involved in the apoptosis signaling pathway and showed good neuroprotective abilities in vitro but not in vivo. A disadvantage is its poor water solubility. Preliminary work in the Schlitzer working group identified two heterocycles with potentially neuroprotective structural features, 1-(4-aminophenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5)-one and 3-phenylthiazolidine-2,4-dione. They were developed based on the fragment BI-2A7, which is part of BI-6C9 and shows little neuroprotective abilities itself. Neuroprotective abilities and toxicity of all compounds were tested in the Culmsee working group in Marburg. The synthesized derivatives of the pyrazolo[3,4-d]pyrimidinones included molecules with different substitution patterns on the aryl moiety in 1-position as well as derivatives with substituents in 6-position. 3-Arylsubstituted thiazolidine-2,4-diones were condensed with various benzaldehydes to obtain 3-arylsubstituted 5-benzylidene-thiazolidine-2,4-diones. Preliminary work based on a scaffold-hopping strategy included the synthesis of compounds based on BI-6C9 with changes in the different molecule building blocks, e.g. using phenoxyaniline instead of diphenylthioethers as starting material. Continued synthesis of BI-6C9-derived compounds including building blocks with fluorescent or antioxidative properties was performed successfully. Another focus was put on derivatives with amino acid moiety. A variety of amino acids was reacted with four different core structures differing in the group linking the phenyl rings to yield several compound series in order to establish structure-activity relationships. Benzophenone- and diphenylthioether-based compounds mostly showed low neuroprotective abilities and toxic effects. Using 4-(4-nitrophenylsulfanyl)aniline as starting material yielded substances with better neuroprotection but were still toxic. Derivatives based on N phenyl-p-phenylene-1,4-diamine and different amino acids resulted in water soluble, less neurotoxic compounds. The neuroprotective abilities of these substances started at lower concentrations compared to similar compounds with other phenyl-linking groups. The best compounds tested showed neuroprotective effects at ten-fold lower concentration compared to BI-6C9 in combination with water solubility.


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