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Titel:Zytokinexpression peripherer mononukleärer Zellen unter spezifsicher Immuntherapie bei Typ-I-Allergien der Atemwege
Autor:Mayer, Lea
Weitere Beteiligte: Pfützner, Wolfgang (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr:2019
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0195
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2019-01952
DOI: https://doi.org/10.17192/z2019.0195
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Cytokine production of peripheral blood mononuclear cells under specific immunotherapy for type-I-reactions of the respiratory system

Dokument

Schlagwörter:
cytokines, Pollen, Medical sciences, Zytokine, Medizin, Cytokine, spezifische Immuntherapie, birch pollen, Hypersensibilität, ELISA, Medizin, Enzyme-linked immunosorbent assay, specific immunotherapy, Allergie, Allergologie, T-Zellen, allergy, T cells, Desensibilisierung, Desensibilisierung, Medicine, ELISA, Birkenpollen, Allergie, Gesundheit

Zusammenfassung:
Die Birkenpollenallergie ist eine der meist verbreiteten Allergien in Europa. Sie zählt zu den Typ-I-Allergien, welche sich durch die Produktion allergenspezifischer Immunglobulin (Ig) E Antikörper auszeichnen, die rezeptorvermittelt an Effektorzellen der allergischen Immunantwort (eosinophile und basophile Granulozyten, Mastzellen) gebunden werden. Durch wiederholten Allergenkontakt kommt es zur Quervernetzung der IgE-Ak und Aktivierung der Effektorzelle mit Freisetzung von proinflammatorischen Mediatoren. Diese Entzündungsmediatoren lösen anschließend die Typ-I-Reaktion mit Symptomen wie Asthma bronchiale oder allergische Rhinokonjunktivitis aus. Die spezifische Immuntherapie (SIT) stellt die einzige kausale Behandlungsmethode der Typ-I-Allergie dar. Ihre klinische Wirksamkeit und ihr präventiver Effekt wurden bereits in zahlreichen Studien belegt. Jedoch sind die zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht abschließend geklärt. Diese Studie untersuchte die Veränderungen immunologischer Parameter im peripheren Blut von elf Birkenpollenallergikern im Rahmen einer dreijährigen SIT. Im Speziellen sollten dabei Veränderungen auf Zytokinebene analysiert werden. Es wurde ein engmaschiges longitudinales Studienprotokoll gewählt, das einen Vergleich der Zytokinproduktion sowohl zu bestimmten Abschnitten der SIT (Einleitungs- und Erhaltungsphase) als auch innerhalb und außerhalb der Birkenpollensaison ermöglichte. Um den Einfluss des natürlichen Birkenpollenflugs bewerten zu können, wurden zusätzlich acht Probanden ohne Manifestation einer IgE-vermittelten Allergie sowie acht rein symptomatisch therapierte Allergiker in diese Studie inkludiert. Die Bewertung der klinischen Wirksamkeit der Therapie erfolgte dabei objektiv durch Hautpricktests und subjektiv durch die Einordnung des klinischen Beschwerdebildes durch die Patienten auf einer 7-Punkte-Skala. Die quantitative Messung der Zytokinmenge erfolgte mittels enzymgekoppeltem Immunadsorptionstests (ELISA). Bereits in der ersten Pollensaison führte die Immuntherapie zu einer erkennbaren Verbesserung des klinischen Beschwerdebildes. Im weiteren Behandlungsverlauf stellte sich dann eine anhaltende signifikante Besserung der allergischen Symptome ein. Auch die Hautreaktion gegenüber dem Birkenpollenallergen zeigte sich ab dem ersten Jahr deutlich abgeschwächt. Entsprechende Veränderungen konnten bei symptomatisch therapierten Allergikern nicht festgestellt werden. Die durch die SIT induzierten zellulären Modifikationen auf Zytokinebene wiesen eine ausgeprägte zeitliche Dynamik auf. Beginnend mit einem kurzzeitigen Anstieg der immunsuppressiven Interleukin (IL)-10-Sekretion in der ersten Pollenflugzeit, der von einer Zunahme der allergiefördernden IL-5-Produktion begleitet wurde, zeigte sich im weiteren Therapieverlauf eine kontinuierliche Reduktion des saisonal typischen IL-5-Anstiegs, welcher im dritten Behandlungsjahr signifikant gemindert vorlag. Die SIT hatte auf den insgesamt niedrigen Spiegel des als protektiv geltenden Zytokins Interferon (IFN) γ einen geringen Einfluss. Neben einer Reduktion am Ende der Einleitungsphase und in der dritten Birkenpollensaison ließ sich nach einem Jahr ein geringer Anstieg detektieren. Die viel propagierte Annahme, dass eine erfolgreiche SIT mit einem Wechsel von einer T-Helfer (Th) 2-Zell-mediierten Immunantwort in ein Th1-Zell-dominiertes Verhältnis übergeht, konnte in der hier vorliegenden Studie somit nicht bestätigt werden. Vielmehr erscheint der Verlust einer Th2-Reaktivität entscheidend. Die Daten stützen zudem durch den transienten, wenn auch nur geringen IL-10-Anstieg in der Frühphase den möglichen Einfluss der regulatorischen T (Treg)- Zellen in der allergenspezifischen Toleranzentwicklung, insbesondere zu Beginn der SIT. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Studie, dass die Toleranzinduktion durch die SIT bei Typ-I-Allergikern auf multifaktoriellen Mechanismen beruht, welche mit Induktion und Repression bestimmter Zytokine zu unterschiedlichen Zeitpunkten einer ausgeprägten zeitlichen Dynamik unterliegen.

Summary:
Birch pollen allergy is one of the most widespread allergies in Europe. It belongs to the type-I-allergies and is characterized by the production of allergen-specific immunoglobulin (Ig) E antibodies, which are bound by specific receptors on the surface of effector cells (eosinophilic and basophilic granulocytes, mast cells). Cross-linking of these receptors by repeated allergen contact results in cell activation with the release of proinflammatory mediators. These mediators initiate the type-I-reactions like bronchial asthma or allergic rhinitis. The specific immunotherapy (SIT) is the only causative treatment of type-I-allergies. Both the clinical effectiveness and the preventive effect were demonstrated in various clinical trials. However, the underlying immunological mechanisms are still in focus of intensive research. To detect alterations of immune parameters in peripheral blood the study was conducted with eleven patients allergic to birch pollen over the three year treatment period of SIT. In particular, main interest was on changes in cytokine levels. The closely meshed, long-term analysis enabled comparison of cytokine production at decisive time points of SIT (induction and maintenance phase) as well as in and out of birch pollen season. To evaluate the influence of natural birch pollen exposure eight subjects allergic to birch pollen treated only symptomatically and eight healthy individuals without manifestation of an IgE-mediated allergy were included in this work. Clinical efficacy was evaluated by skin prick test and by patients reporting the extent of allergic symptoms on a scale of 1 (no symptoms) to 7 (most severe symptoms). The quantitative measurement of the cytokine concentrations was performed by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Already in the first pollen season an obvious improvement of allergic symptoms was detected. During the later course of treatment, SIT resulted in a significant reduction of allergic symptoms. After one year of treatment, patients revealed decreased pricktest reactivity against birch pollen allergen. In contrast, allergic subjects only treated symptomatically did not experience a similar relief of clinical symptoms. Cellular alterations induced by SIT demonstrated strong temporal dynamics on the cytokine level. Initially, a transient increase of the immunosuppressive cytokine IL-10 was observed accompanied by parallel increases of allergy-promoting IL-5 in the first pollen season. At subsequent time points pollen induced seasonal increases of IL-5 ceased to appear, finally resulting in significantly diminished IL-5 levels at the end of the observation period. Constantly low levels of the protective cytokine interferon (IFN) γ were almost not affected by SIT. Besides a reduction at the end of the induction phase and in the third birch pollen season respectively, a slight increase was detected after the first treatment year. The common assumption that successful SIT is accompanied by a shift of a T helper (Th) 2-cell mediated to a Th1-cell dominated immune response was thus not confirmed by this study. Rather a loss of Th2 reactivity seems to be decisive. In addition, the transient increase of IL-10 release in the early phase supports a potential influence of regulatory T (Treg) cells in induction of tolerance against allergens, especially at the beginning of SIT. In summary, this study shows that tolerance induction elicited by birch pollen SIT is based on multi-factorial immune mechanisms with distinctive temporal dynamics in induction and decrease of investigated cytokines at different time points.


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