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Titel:Primärer Hyperparathyreoidismus: sporadisch, Lithium-induziert und bei Multipler Endokriner Neoplasie
Autor:Dillenberger, Sabine Gudrun
Weitere Beteiligte: Kann, Peter Herbert (Prof. Dr. Dr.)
Erscheinungsjahr:2019
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0193
DOI: https://doi.org/10.17192/z2019.0193
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2019-01937
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Primary Hyperparathyroidism: Sporadic, Litium-induced and in Multiple Endocrine Neoplasia

Dokument

Schlagwörter:
Multiple Endokrine Neoplasie, multiple gland disease, primary hyperparathyroidism, primärer Hyperparathyreoidismus, lithium, Lithium, multiple endocrine neoplasia, Multiglanduläre Erkrankung

Zusammenfassung:
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Krankheitsbild des primären Hyperparathyreoidismus (pHPT). Das vorrangige Ziel der Arbeit war dabei zu verifizieren, wie häufig sich im untersuchten Kollektiv Hinweise auf eine MEN-Erkrankung oder Lithiummedikation als Ursache des pHPT finden und durch welche klinischen Besonderheiten das Krankheitsbild in den beiden Verlaufsformen im Vergleich zum sporadischen pHPT gekennzeichnet ist. Während der pHPT sich heute meist als asymptomatische Hyperkalzämie darstellt, sind auch schwere klinische Manifestationen z.B. des Gastrointestinaltrakts, des Skeletts und der Nieren möglich. Im Kapitel 2 Theoretische Einführung wurden neben der Klinik das therapeutische Management des pHPT dargelegt. Dabei wurde zwischen dem sporadischen pHPT, dem pHPT im Zuge einer MEN-Erkrankung und dem Lithium-induzierten pHPT unterschieden. In Teilen der Fachliteratur wurden die beiden letztgenannten Formen des pHPT als gehäuft multiglandulär und rezidivierend verlaufend beschrieben, sodass zum Teil ein routinemäßiges bilaterales operatives Vorgehen empfohlen wurde. Im Zuge der Datenerhebung konnten 682 Patienten identifiziert werden, die zwischen dem 01.01.2004 und dem 30.06.2013 mit der aktuellen Diagnose oder zurückliegenden operativen Therapie eines pHPT am Universitätsklinikum Marburg vorstellten. Ihnen wurde ein Fragebogen zur Beantwortung zugesandt. Das der Studie zugrundliegende Material bestand aus den zu den 682 identifizierten Patienten im Dokumentationssystem Orbis verfügbaren Patientenunterlagen sowie aus 280 beantworteten Fragebögen (s. 3 Material und Methoden). Im Kapitel 4 Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass bei 89,2% der untersuchten Patienten ein sporadischem pHPT, bei einem Prozent ein Lithium-induzierter pHPT und bei 9,8% ein pHPT bei MEN vorlag. Es wurde deutlich, dass renale und ossäre Manifestationen beim pHPT noch immer vorkommen. Zudem stellte sich bei Patienten mit sporadischem pHPT und Lithium-induzierten pHPT die Schilddrüse als das am häufigsten zu-sätzlich erkrankte endokrine Organ dar, während Pankreaserkrankungen im Fragebogen nur selten angegeben wurden. Das Vorliegen einer Tumorerkrankung des Pankreas bei einem pHPT-Patienten oder in dessen Familie war insbesondere unter MEN1-Patienten häufig, ein medulläres Schilddrüsenkarzinom bei MEN2-Erkrankten. Die bei der Erstoperation untersuchten präoperativen PTH- und Kalziumwerte unterschieden sich nicht signifikant voneinander. In allen drei Gruppen konnten mit der Erstoperation hohe Heilungs-raten des pHPT von 95 bis 100% erreicht werden. Im Falle der Reoperationen lag sie bei 87%. Die Rezidiv- und Persistenzraten hingen weder von der Gruppenzugehörigkeit, noch von der gewählten Operationsmethode ab. Die Analyse der Anzahl der betroffenen Drüsen bei Erstoperation erbrachte das singuläre Adenom mit 92% als häufigste Ursache des pHPT, gefolgt von jeweils circa 3% Doppeladenomen und Mehrdrüsenhyperplasien. Bei Patienten mit sporadischem pHPT lag in etwa 95% der Fälle ein einzelnes Adenom vor. Gleichzeitig lagen in 20% der Fälle von Lithium-induziertem pHPT und bei 78,9% der MEN-Erkrankten (0% bei MEN2a, 82,35 % bei MEN1) eine Nebenschilddrüsenhyperplasie vor. Damit waren Mehrdrüsenhyperplasien bei MEN-Patienten signifikant häufiger als bei Patienten mit sporadischem pHPT. Die Untersuchung der präoperativen Bildgebung erbrachte, dass bei multiglandulären Erkrankungen mit einer Sensitivität von nur 25 bzw. 26,5%, weder die Hochfrequenz-Sonographie noch die Sestamibi-Szintigraphie geeignet für die Detektion der betroffenen Nebenschilddrüsen erscheinen. Bei eindrüsigen Erkrankungen lag die Sensitivität um 70%. Im Kapitel 5 Diskussion wurde deutlich, dass in der aktuellen Studie erstmalig in Deutschland der Lithium-induzierte pHPT an einem Kollektiv von Patienten mit pHPT untersucht wurde. Dabei konnte nur bei wenigen Patienten eine zurückliegende Lithiummedikation erhoben werden. Damit deckt sich die aktuelle Studie mit einer Reihe vorhergehender Studien, die das Vorkommen vom Lithium-induzierten pHPT unter Kollektiven mit pHPT untersuchten. Anders als in einem großen Teil der bisherigen Veröffentlichungen zum Lithium-induzierten pHPT ergab die gegenwärtige Studie keine signifikante Häufung von multiglandulären Erkrankungen, Rezidiven oder Persistenzen im Vergleich zum sporadischen pHPT. Die Ergebnisse einer meist eindrüsigen und mit hohen Heilungsraten vergesellschafteten sporadischen Erkrankung und einer meist mehrdrüsigen mit dem MEN1-Syndrom assoziierten Erkrankung deckten sich jedoch mit einem Großteil der diesbezüglichen Literatur. Problematisch hinsichtlich der Interpretierbarkeit der Daten stellten sich insbesondere das retrospektive Studiendesign, die teilweise unzureichende Nachbeobachtungszeit und die niedrige Fallzahl hinsichtlich des Lithium-induzierten pHPT dar. Die vorliegende Arbeit konnte wichtige Hinweise zu Häufigkeit und klinischen Besonderheiten des sporadischem pHPT im Vergleich zum pHPT bei MEN und beim Lithium-induzierten pHPT geben. Insbesondere zur abschließenden Beurteilbarkeit des Lithium-induzierten pHPT erscheinen jedoch Studien an größeren Patientenkollektiven notwendig. Da die retrospektive Analyse nur wenige Patienten mit Lithium-induziertem pHPT detektieren konnte, erscheint zu diesem Zweck die konsequente Durchführung einer Lithiumanamnese und anschließende Aufnahme in prospektive Verlaufsstudien empfehlenswert.

Summary:
The present work deals with the disease of primary Hyperparathyroidism (pHPT), its clinical manifestation and therapeutic outcome. The study aimed to collect information on the frequencies of lithium-induced and sporadic pHPT as well as pHPT associated with Multiple Endocrine Neoplasia (MEN). Furthermore, its objective was to point out and compare clinical features and particularities of sporadic, lithium- and MEN-associated pHPT, especially regarding rates of multiple gland disease, persistence, recurrence and associated endocrine diseases. While nowadays pHPT mostly presents itself with asymptomatic hypercalcaemia, it may also cause severe clinical manifestations affecting the gastro-intestinal tract, kidneys or skeleton (Chapter 2). Several authors claimed that pHPT in MEN- and lithium-induced pHPT are associated with multiple gland disease, persistence and recurrence. Therefore, bilateral neck exploration has often been recommended as the treatment of choice against MEN- and lithium-associated pHPT. The study data was collected retrospectively considering all medical records of patients with pHPT who attended the University Hospital of Marburg between 01-01-2004 and 30-06-2013. 682 patients were admitted (491 female, 191 male). The patients were sent a questionnaire asking about their history of lithium medication, MEN syndrome, addi-tionally affected endocrine disorders and clinical features of pHPT. The patients were divided into three groups, based on the results of 280 completed questionnaires and 682 medical reports: Patients with sporadic pHPT, lithium-induced pHPT and pHPT in MEN. The present study revealed an underlying MEN syndrome in 9.8% and a history of lithi-um medication in 1 % of all patients (s. Chapter 2). The remaining 89.2% were defined to have sporadic pHPT. Renal and skeletal manifestations were common among pa-tients with pHPT. In the completed questionnaires, patients with sporadic and lithium-induced pHPT often stated to have an accompanying thyroid disease. Pancreatic affec-tions were rare among patients with sporadic pHPT, while they were common among those with MEN1. Patients with MEN2a had medullary thyroid cancer in 100% of all cases. Preoperative laboratory findings showed similar results in all groups. There was no significant difference in preoperative calcium and PTH levels between the three groups. The cure rate was 97.4% in primary surgery and 87% in resurgery. The rates for persistent and recurrent disease neither depended on the type of pHPT (sporadic/MEN/lithium-associated) nor on the selected surgical method (unilateral/bilateral approach). Primary surgery revealed singular adenomas in 92.4%, double adenomas in 2.9% and hyperplasia in 3.4% of all cases. Patients with sporadic disease mostly had singular adenomas (95%). Most of the patients with MEN1 had multiple gland hyperplasia (82.35% of MEN1 patients, 0% of MEN2a patients). One out of five patients with lithium-associated pHPT that underwent primary surgery at the University Hospital Marburg suffered from multiple gland hyperplasia (20%). Thus, multiple gland disease was significantly more common in patients with MEN, while a significant difference between patients with spo-radic and lithium-associated disease could not be shown. The evaluation of preoperative imaging methods (ultrasound and sestamibi scintigraphy) revealed low sensitivity when dealing with multiglandular diseases (25 respectively 26.5%), while sensitivity was at around 70% among patients with only one gland being affected. The discussion (chapter 5) pointed out, that the present study was the first to investigate lithium-induced/associated pHPT in a collection of patients with pHPT in Germany. It revealed that there were only very few patients with a history of lithium medication. These results go in line with the results from other countries that have also revealed small percentages of patients with a history of lithium medication in groups with pHPT. Contrary to most of the studies dealing with lithium-induced pHPT, the present study could not show a significantly higher rate of multiple gland, persistent or recurrent diseases compared to sporadic pHPT. Instead, the study could prove that sporadic pHPT and pHPT in MEN2a are mostly caused by a singular adenoma, while singular adeno-mas are uncommon in MEN1. Problems and deficits of the study were mostly due to its retrospective design, the frequently short follow-up periods, and the big variety of group sizes with only a small number of patients with lithium-associated pHPT. It could deliver important information con-cerning the frequency of lithium-induced, MEN-associated and sporadic pHPT. Especially for a more conclusive evaluation of lithium-associated pHPT, bigger study groups seem to be necessary. As the retrospective study revealed that there were only very few patients with a history of lithium medication in the examined group, a systematic inclu-sion of patients with positive lithium anamnesis into prospective studies with regularly performed follow-ups can be recommended


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