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Titel:Assoziationen zwischen inflammatorischen Parametern und morphologischen Charakteristika des ZNS bei affektiv erkrankten Patienten – Eine experimentelle Studie im Rahmen der MACS-Kohorte –
Autor:Glandorf, Julian
Weitere Beteiligte: Pfefferle, Petra Ina (Prof. Dr. Dr.)
Erscheinungsjahr:2019
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0157
DOI: https://doi.org/10.17192/z2019.0157
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2019-01574
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Associations between inflammatory parameters and morphological characteristics of the CNS in patients with affective disorders – Experimental study within the MACS Cohort –

Dokument

Schlagwörter:
MRT, Putamen, Inflammation, Morphologie, IL10, Putamen, Morphologie, Entzündungsparameter, Hippocampus, Entzündungsparameter, TNFα, Inflammation, IL6, IL6, IL10, Amygdala, ZNS, Amygdala, ZNS, Hippocampus, Zytokine, MRT, TNFα, Zytokine

Zusammenfassung:
Psychiatrische Erkrankungen aus dem affektiven Formenkreis verursachen neben erheblichem individuellem Leid ebenso immense gesamtgesellschaftliche Schäden. Zur weiteren Erforschung dieser multifaktoriell verursachten Störungen werden im Rahmen der DFG geförderten Marburg-Münster Affective Disorder Cohort Studie (MACS) diverse genetische und molekulare Entstehungs- und Aufrechterhaltungsmechanismen untersucht. Zusätzlich zu neuen Behandlungsansätzen verfolgt die Forschungsgemeinschaft die Ziele, messbare Bioparameter als Ansatz für diagnostische Klassifizierungen sowie zur Therapiekontrolle zu entwickeln. Diese Dissertation verfolgt die Ziele, veränderte immunologische Parameter und hirnmorphologische Unterschiede zwischen gesunden und erkrankten Teilnehmern nachzuweisen und diese in einen statistischen Zusammenhang zu bringen. Hierzu wurden bei 609 Teilnehmern der MACS periphervenöse Blutproben mit Lipopolysaccharid (LPS) und anti-CD3/CD28-Antikörpern inkubiert. LPS induziert eine allgemeine proinflammatorische Immunantwort, wohingegen antiCD3/CD28-Antikörper eine T-Zell-spezifische Reaktion hervorrufen. Die ausgeschütteten Zytokine konnten via Durchflusszytometrie (Cytometric Bead Array, CBA) quantifiziert werden und spiegeln die allgemeine Kapazität und Reagibilität des Immunsystems wieder. Zusätzlich wurden Volumendaten diverser Zielstrukturen des zentralen Nervensystems, die mithilfe eines 3-Tesla-Magnetresonanztomographen bestimmt wurden, für diese Dissertation zur Verfügung gestellt. Während gesunde und erkrankte Männer nahezu identische Immunantworten zeigen, exprimieren gesunde Frauen signifikant höhere Konzentrationen der proinflammatorischen Zytokine (IL1-β, TNF-α, IFN-γ, IL17-α und IL12p70) als affektiv erkrankte Frauen. Hirnmorphologische Unterschiede lassen sich in bei den Seitenventrikeln, dem Thalamus und der Amygdala beidseits, dem linken Nucleus caudatus, dem rechten Nucleus accumbens und dem linken Hippocampus berechnen. Bei diesen Regionen stellen sich die Interaktionsfaktoren, die sich aus der Diagnose, dem Alter und/oder dem Geschlecht zusammensetzen, als signifikant dar. Ferner erweisen sich die Zytokine IL10 und TNF-α in der logistischen Regressionsanalyse als signifikante Einflussvariablen im Bezug auf die Zielvolumina: das Putamen beidseits, der linke Nucleus accumbens und der rechte Globus pallidus. Diese Ergebnisse unterstützen die Vermutung einer Schlüsselrolle des Immunsystems in der Ätiopathogenese affektiver Erkrankungen, die von vielen Forschergruppen bereits formuliert wurde. So konnten bereits Ursachen erhöhter Immunparameter, diverse Mechanismen der Interaktion mit dem ZNS und vielseitige Effekte der Zytokine auf die Hirnfunktion und die Hirnstruktur nachgewiesen werden. Diese Arbeit kann bedingt durch ihr Querschnittsdesign zwar keine Kausalbeziehung zwischen Zytokinen und Hirnvolumen nachweisen, liefert durch die signifikanten Assoziationen jedoch deutliche Anhaltspunkte für volumenreduzierende Effekte der Zytokine. Follow-Up-Untersuchungen oder andere longitudinale Studien sollten die immunmodulierenden Effekte der antidepressiven Medikation sowie des Rauchens mitberücksichtigen. Möglicherweise finden die in dieser Arbeit gemessenen Bioparameter zukünftig in Diagnostik und Therapie affektiver Erkrankungen Verwendung. Die heutzutage noch aufwendig zu therapierenden Leiden könnten dadurch effektiver geheilt und somit großer Schaden abgewendet werden.

Summary:
Psychiatric disorders of the affective spectrum not only cause serious individual suffering, but also tremendous socio-economic costs. Further research of the multifactorial genesis of these illnesses is provided by the DFG funded Marburg-Münster Affective Disorder Cohort Study (MACS). It focuses on the diverse genetical and molecular mechanisms underlying the genesis and maintaining of these disorders. Beside development of new treatment approaches, the research foundation strives to detect measurable biological parameters as a basis for diagnostical classification or as therapy control. This dissertation pursues the goal of detecting immunological and brain morphometric differences between healthy and ill subjects. Furthermore a statistically significant association between these parameters shall be detected. For this purpose peripheral venal blood of 609 participants of the MACS was incubated with lipopolysaccharide (LPS) and antiCD3/CD28-antibodies. LPS induces a general proinflammatory immune response, whereas antiCD3/CD28 gives rise to a specific T-cell response. The released cytokines were then quantified by a Cytometric Bead Array System (CBA). They reflect the general capacity and responsiveness of the immune system. Additionally, this dissertation incorporates volume data of multiple brain regions measured by a 3-tesla MRI. This data was provided by other members of the MACS. While healthy men and affected men show almost identical immune responses, healthy women show significantly higher concentrations of proinflammatory cytokines (IL1-β, TNF-α, IFN-γ, IL17-α und IL12p70) than their ill counterparts. Brain morphometric differences can be detected at the lateral ventricles, the thalamus, the amygdala, the left nucleus caudatus, the right nucleus accumbens und the left hippocampal region. The interaction factors related to the diagnoses, the age and/or the gender show significant values for these brain regions. Furthermore, in logistic regression model IL10 and TNF-α show significant influence on the target variables: Putamen, left nucleus accumbens and the right globus pallidus. These results strengthen the widely held assumption about a key role of the immune system in the etiopathogenesis of affective disorders. It goes in line with the findings of previous studies indicating various causes of elevated immune parameters, their diverse mechanisms of interaction with the brain and their broad effects on brain function and structure. The cross-sectional design of the present study does not allow for assuming a causal relationship between cytokines and brain volume. However, the results showing that cytokines are associated with the decreased brain volume are of great importance for the follow-up investigations or new longitudinal studies. In future research, it would be interesting to take into account the immune regulatory effects of antidepressant medication or smoking. Bioparameters measured in this work may contribute to the improvement of diagnostics and therapeutics of affective disorders in the future and thereby reduce the individual and social burden of this disease.


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