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Titel:Invasive Pilzinfektionen nach allogener Stammzelltransplantation – eine Untersuchung möglicher Risikofaktoren und der durchgeführten Prophylaxestrategien am Universitätsklinikum Marburg
Autor:Christen, Deborah
Weitere Beteiligte: Burchert, Andreas (Prof. Dr. med)
Erscheinungsjahr:2019
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2019/0156
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2019-01563
DOI: https://doi.org/10.17192/z2019.0156
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Invasive fungal infection after allogeneic stem cell transplantation - an analysis of possible risk factors and prophylactic strategies performed at the University Hospital Marburg

Dokument

Schlagwörter:
antifungale Prophylaxe, Invasive Pilzinfektion, allogene Stammzelltransplantation, GvHD

Zusammenfassung:
Invasive Pilzinfektionen zählen zu den gefürchteten Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation, da sie mit hohen Mortalitätsraten verbunden sind. Um ihnen vorzubeugen hat sich die Einführung einer antimykotischen Prophylaxe mit Fluconazol bewährt. Auch nicht-medikamentöse Maßnahmen, wie beispielsweise Ausstattung der Patientenzimmer mit HEPA-Filtern, können zur Prophylaxe beitragen. Als anerkannter Risikofaktor für das Auftreten einer invasiven Pilzinfektion nach allogener Stammzelltransplantation gilt das Entwickeln einer schweren GvHD. Für diese Patientengruppe wird anstatt der Standardprophylaxe mit Fluconazol eine Aspergillus-wirksame Prophylaxe mit Posaconazol empfohlen. Am Universitätsklinikum Marburg halten sich alle Patienten, die mittels allogener Stammzelltransplantation therapiert werden, konsequent in mit HEPA-Filtern ausgestatteten Patientenzimmern auf. Fluconazol wird als Standardprophylaxe zunächst grundsätzlich beibehalten, auch im Falle einer schweren GvHD. Es wird vielmehr auf klinische Anzeichen einer Pilzinfektion geachtet und eine frühzeitige CT-Bildgebung veranlasst. Bei klinischem Verdacht oder CT-morphologischer Zeichen einer möglichen Pilzinfektion wird unverzüglich auf eine Aspergillus-wirksame Therapie mit Voriconazol oder Posaconazol umgestellt. Nur bei Patienten, die wegen einer invasiven Pilzinfektion im Rahmen der Vortherapie bereits eine Aspergillus-wirksame Therapie erhalten hatten, wird eine Aspergillus-wirksame Prophylaxe nach allogener Stammzelltransplantation weiter fortgeführt. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Inzidenz und Mortalitätsrate an invasiven Pilzinfektionen unter der beschriebenen Prophylaxestrategie zu analysieren. Zudem sollten mögliche Risikofaktoren für das Auftreten einer invasiven Pilzinfektion untersucht werden. Für die vorliegende retrospektive Kohortenstudie wurden Daten von insgesamt 290 Patienten ausgewertet, die im Zeitraum Mai 2002 bis August 2011 am Universitätsklinikum Marburg mittels allogener Stammzelltransplantation therapiert worden sind. Es wurde ein Beobachtungszeitraum von zwei Jahren nach Transplantation festgelegt. Als primärer Endpunkt wurde das Auftreten einer invasiven Pilzinfektion definiert. Weitere Endpunkte waren Gesamtüberleben und Tod eines Patienten aufgrund einer invasiven Pilzinfektion. Für die weitere Auswertung wurden die Patienten in eine Standard- und eine Risikogruppe unterteilt. Der Risikogruppe wurden Patienten zugeteilt, die entweder an einer akuten GvHD II-IV° oder einer chronischen extensiven GvHD litten und in dem Zusammenhang zusätzlich eine immunsuppressive Therapie erhielten. 90 Patienten erfüllten die Kriterien der Risikogruppe. Ob ein Patient eine invasive Pilzinfektion nach allogener Stammzelltransplantation entwickelte, wurde anhand der Kriterien der EORTC/MSG Gruppe geprüft und entsprechend den Kategorien „proven“, „probable“ oder „possible“ zugeordnet. Der Schwerpunkt lag hier auf der Auswertung von CT-Thoraxaufnahmen nach Transplantation. Mit Hilfe des Programmes IBM SPSS Statistics, Version 22.0 wurde die statistische Auswertung durchgeführt. Mittels deskriptiver Statistik wurden die Inzidenz und Mortalität invasiver Pilzinfektionen sowohl im Gesamtpatientenkollektiv als auch in der Risikogruppe ermittelt. Für die univariate Analyse möglicher Risikofaktoren wurde der Logrank-Test, für die multivariate Analyse die Cox-Regression verwendet. Im Gesamtpatientenkollektiv betrug die Inzidenz der Entwicklung einer invasiven Pilzinfektion 8,97% (n=26/290). Ein Patient verstarb an den Folgen der Infektion, wodurch die Letalitätsrate der invasiven Pilzinfektionen im Gesamtpatientenkollektiv bei 3,85% (n=1/26) lag. Innerhalb der Risikogruppe betrug die Inzidenz 7,78% (n=7/90). Keiner der Risikopatienten verstarb an einer invasiven Pilzinfektion. Als einziger signifikanter Risikofaktor für das Auftreten einer invasiven Pilzinfektion nach allogener Stammzelltransplantation stellte sich in dieser Studie innerhalb des Gesamtpatientenkollektivs eine stattgehabte Pilzinfektion vor allogener Stammzelltransplantation heraus (25,81% vs. 6,95%; p<0,005). Die Signifikanz blieb in der multivariaten Analyse bestehen (HR=5,298; p=0,001). Innerhalb der Risikogruppe konnte eine Pilzvorinfektion nicht als signifikanter Risikofaktor bestätigt werden. In Bezug auf die Auswahl der Prophylaxe (Fluconazol vs. Aspergillus-wirksame Prophylaxe) nach Transplantation zeigte sich weder im Gesamtkollektiv (10,0% vs. 11,67%; p=0,433) noch innerhalb der Risikogruppe (6,58% vs. 14,29%; p=0,094) ein signifikanter Unterschied. Letztendlich konnte in dieser retrospektiven Studie gezeigt werden, dass die Prophylaxestrategie am Universitätsklinikum Marburg bei niedriger Inzidenz und sehr geringer Letalität an invasiven Pilzinfektionen weiterhin vertretbar ist. Voraussetzungen hierfür sind entsprechende Hygienebedingungen wie HEPA-Filter sowie eine frühzeitige CT-Bildgebung bei klinischem Verdacht auf eine Pilzinfektion mit daraus resultierender frühzeitiger Umstellung der Prophylaxe auf eine definitive Aspergillus-wirksame Therapie. Als einziger unabhängiger Risikofaktor stellte sich eine Pilzvorinfektion heraus. Dieses Patientenkollektiv sollte gezielt mit einer Aspergillus-wirksamen Prophylaxe behandelt werden, um ein vermehrtes Auftreten invasiver Pilzinfektionen zu vermeiden.

Summary:
Invasive fungal infections are one of the most frightened complications after allogeneic stem cell transplantation and associated with high mortality rates. Fluconazole has become standard of care in the medical prophylaxis. One of the main risk factors for developing an invasive fungal infection after allogeneic stem cell transplantation is a severe GvHD. In these patients a mold-effective prophylaxis with Posaconazole is recommended instead. Also other factors can help to prevent invasive fungal infections, for example the use of HEPA filtration. At the University Hospital in Marburg every patient that undergoes allogeneic stem cell transplantation or requires further hospitalization is treated in rooms that are fully equipped with HEPA filtration. Fluconazole is used as standard prophylaxis even in patients with severe GvHD. An early CT scan is performed if there is any clinical sign of developing an invasive fungal infection. If there is any clinical suspicion or any imaging hint of an invasive fungal infection the prophylaxis is switched immediately to a mold-effective therapy with Voriconazole or Posaconazole. Only in patients with a history of prior invasive fungal infection a mold-effective prophylaxis with Voriconazole or Posaconazole is continued during and after allogeneic stem cell transplantation. The aim of the study was to evaluate the incidence and mortality of invasive fungal infections using the described prophylactic strategy. In addition possible risk factors for developing an invasive fungal infection should be analysed. In this retrospective cohort study 290 patients were included who underwent allogeneic stem cell transplantation at the University Hospital in Marburg from May 2002 till August 2011. There were no exclusion criteria. We chose an observation period of 2 years after allogeneic stem cell transplantation. Primary end point was the occurence of an invasive fungal infection. According to the definitions of the EORTC/MSG group invasive fungal infections were classified as “possible”, “probable” or “proven”. The main focus was set on CT scans. Other end points were overall survival and mortality due to IFI. For further analysis patients were subdivided in a standard group and a high risk group. High risk patients were those with an acute GvHD II-IV° or an extensive chronic GvHD under immunosuppressive therapy. In total 90 patients met the criteria for the high risk group. Statistical analyses were performed by using IBM SPSS Statistics, Version 22.0. Univariate analyses of possible risk factors were performed by the Logrank test, multivariate analyses were done by Cox regression. In all patients the incidence of invasive fungal infection was 8,97% (n=26/290). Mortality rate of invasive fungal infection was 3,85% (n=1/26). Within the high risk group the incidence of invasive fungal infection was 7,78% (n=7/90). No high risk patient died due to the invasive fungal infection. In the entire population a history of prior invasive fungal infection could be identified as significant risk factor for developing an invasive fungal infection after allogeneic stem cell transplantation (25,81% vs. 6,95%; p<0,005). The significance could be confirmed in the multivariate analysis (HR=5,298; p=0,001). Within the high risk group a prior history of invasive fungal infection could not be seen as significant risk factor. With regard to the choice of prophylaxis (Fluconazole vs mold-effective prophylaxis) after allogeneic stem cell transplantation no significant difference could be shown neither in all patients (10,0% vs. 11,67%; p=0,433) nor in the high risk group (6,58% vs. 14,29%; p=0,094). Also no other tested risk factor showed a significant impact on developing an invasive fungal infection after allogeneic stem cell transplantation. In conclusion this retrospective study could report a low incidence and a very low mortality rate of invasive fungal infections at the University Hospital in Marburg. The described prophylactic strategy is feasible in a setting of stringent hygiene measures including HEPA filtration and carefully monitoring of clinical signs of developing an invasive fungal infection that results in early CT scans and switching to a mold-effective therapy. Patients with a prior history of invasive fungal infection should be treated with a mold-effective prophylaxis to prevent an increased incidence of invasive fungal infections after allogeneic stem cell transplantation.


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