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Titel:Optimierung der Lutetium-177 DOTATOC Synthese und Untersuchung des peptidabhängigen Uptakes im Hinblick auf die Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie von Neuroendokrinen Tumoren im Zellversuch mit AR42J Zellen
Autor:Fellinger, Sebastian Alfons
Weitere Beteiligte: Jungclas, Hartmut (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2018
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2018/0171
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2018-01710
DOI: https://doi.org/10.17192/z2018.0171
DDC:540 Chemie
Titel (trans.):Optimization of Lutetium-177 DOTATOC synthesis and investigation of the peptide dependent uptake regarding for Peptide Receptor Radionuclide Therapy of Neuroendocrine Tumors in cell trial with AR42J cells
Publikationsdatum:2018-02-28
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
PRRT, Uptake, Uptake, Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie, Peptidmenge, Zellversuch, PRRT

Zusammenfassung:
In der vorliegenden Arbeit wurde die radiochemische Synthese von Lu-177 DOTATOC optimiert und der veränderte Uptake an AR42J-Zellen durch die geänderte Peptidkonzentration untersucht. Ausgehend von einer Lu-177 DOTATOC-Synthese mit 8 GBq Lu-177, welche 200 μg an DOTATOC verwendet hat und in einem Natriumascorbat / Ascorbinsäurepuffer durchgeführt wurde, konnte die Synthese dahingehend verbessert werden, dass fortan nur noch 20 μg Peptid für die Zubereitung benötigt werden. Außerdem wird die Synthese nun in einem Natriumacetatpuffer durchgeführt wird. Bei allen folgenden Herstellungen konnte so eine Ausbeute von 100% erreicht werden. In den in vitro-Versuchen wurde der Uptake von Lu-177 DOTATOC und Cu-64 DOTATOC an AR42J-Zellen bei verschiedenen Peptidkonzentrationen untersucht. Hier konnte gezeigt werden, dass die Aufnahme von der Konzentration des eingesetzten Peptides abhängt. Wird für die gleiche Aktivität weniger Peptid eingesetzt, so steigt im Mittel der Uptake an den Zellen. Dies gilt sowohl für die Versuchsreihe mit Lu-177 DOTATOC, als auch für die Versuchsreihe mit Cu-64 DOTATOC. Das Uptakeverhalten erinnert stark an die Adsorptionsisotherme von Langmuir. In vivo, also im Patienten, zeigt die visuelle Auswertung der planaren Ganzkörperszintigrafien anhand der Krenning-Skala zeigten Unterschiede der Aufnahme in den Nieren oder Metastasen. Jedoch zeigt sich auch keine Verschlechterung der Aufnahme, was die Synthese des Lu-177 DOTATOC, durch den geringeren Peptideinsatz, ressourcenschonender macht.

Bibliographie / References

  1. Been, L. B., Suurmeijer, A. J., Cobben, D. C., Jager, P. L., Hoekstra, H. J., & Elsinga, P. H. (Dezember 2004). [18F]FLT-PET in oncology: current status and opportunities. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (31), S. 1659-1672.
  2. Ambrosini, V., Castellucci, P., Rubello, D., Nanni, C., Musto, A., Allegri, V., et al. (April 2009). 68Ga-DOTA-NOC: a new PET tracer for evaluating patients with bronchial carcinoid. Nuclear Medicine Communications (30), S. 281- 286.
  3. Pettinato, C., Sarnelli, A., di Donna, M., Civollani, S., Nanni, C., Montini, G., et al. (Januar 2008). 68Ga-DOTANOC: biodistribution and dosimetry in patients affected by neuroendocrine tumors. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (51), S. 72-79.
  4. Rinke, A., & Arnold, R. (Januar-Februar 2014). Aktuelle Therapie neuroendokriner Tumoren. Arzneimitteltherapie , S. 2-13.
  5. Bernhardt, P., Kölby, L., Johanson, V., Nilsson, O., Ahlman, H., & Forssell- Aronsson, E. (April 2003). Biodistribution of 111In-DTPA-D-Phe1- octreotide in tumor-bearing nude mice: influence of amount injected and route of administration. Nuclear Medicine and Biology (30), S. 253-260.
  6. Hoyer, D., Bell, G. I., Berelowitz, M., Epelbaum, J., Fenuik, W., Humphrey, P. P., et al. (März 1995). Classification and nomenclature of somatostatin receptors. Trends in Pharmacological Sciences (16), S. 86-88.
  7. Ambrosini, V., Tomassetti, P., Castellucci, P., Campana, D., Montini, G., Rubello, D., et al. (August 2008). Comparison between 68Ga-DOTA- NOC and 18F-DOPA PET for the detection of gastro-entero-pancreatic and lung neuro-endocrine tumours. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (35), S. 1431-1438.
  8. Cihlo, J., Melicharová, L., Petrik, M., Laznickova, A., & Laznicek, M. (Juli/August 2008). Comparison if 111In-DOTA-NOC and 111In-DOTA-TATE Distribution in the Target and Dose-limiting Tissues: Conflicting Results In Vitro and In Vivo. Anticancer Research (28), S. 2189-2196.
  9. Wild, D., Bomanji, J. B., Benkert, P., Mäcke, H., Ell, P. J., Reubi, J.-C., et al. (März 2013). Comparison of 68Ga-DOTANOC and 68Ga-DOTATATE PET/CT Within Patienst with Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors. The Journal of Nuclear Medicine (54), S. 364-372.
  10. Ghosh, S. C., Pinkston, K. L., Robinson, H., Hervay, B. R., Wilgansowski, N., Gore, K., et al. (Februar 2015). Comparison of DOTA and NODAGA as chelators für 64Cu-labeled immunoconjugates. Nuclear Medicine and Biology (42), S. 177-183.
  11. Gonzalez, A., Santofimia-Castaño, P., & Salido, G. M. (5. Juli 2011). Culture of pancreatic AR42J cell for use as a model for acinar cell function. Abgerufen am 28. 12 2015 von http://www.pancreapedia.org/tools/methods/culture-of-pancreatic-ar42j- cell-for-use-as-model-for-acinar-cell-function
  12. Müller, C., Forrer, F., Bernard, B. F., Melis, M., Konijnenberg, M., Krenning, E. P., et al. (Januar 2007). Diagnostic Versus Therapeutic Doses of [177Lu- DOTA-Tyr3]-Octreotate: Uptake and Dosimetry in Somatostatin Receptor-Positive Tumors and Normal Organs. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals (22), S. 151-159.
  13. Kletting, P., Müller, B., Erentok, B., Schmaljohann, J., Behrendt, F. F., Mottaghy, F. M., et al. (September 2012). Differences in predicted and actually absorbed doses in peptide receptor radionuclide therapy. Medical Physics (39), S. 5708-5717.
  14. Reubi, J.-C., Schaer, J.-C., Markwalder, R., Waser, B., Horisberger, U., & Laissue, J. (September-Dezember 1997). Distribution of Somatostatin Receptors in Normal and Neoplastic Human Tissues: Recent Advances and Potential Relevance. Yale Journal of Biology and Medicine (70), S. 471-479.
  15. Graf, F., Fahrer, J., Maus, S., Morgenstern, A., Bruchertseifer, F., Venkatachalam, S., et al. (Februar 2014). DNA Double Strand Breaks as Predictor of Efficacy of the Alpha-Particle Emitter Ac-225 and the Electron Emitter Lu-177 for Somatostatin Receptor Targeted Radiotherapy. Plos One (9), S. 1-10.
  16. Wild, D., Schmitt, J. S., Ginj, M., Mäcke, H. R., Bernard, B. F., Krenning, E., et al. (Oktober 2003). DOTA-NOC, a high-affinity ligand of somatostatin receptor subtypes 2, 3 and 5 for labelling with various radiometals.
  17. Otte, A., Jermann, E., Behe, M., Goetze, M., Bucher, H. C., Roser, H. W., et al. (Juli 1997). DOTATOC: a powerful new tool for receptor-mediated radionuclide therapy. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (24), S. 792-795.
  18. Baum, R. P., Kulkarni, H., Schorr-Neufing, U., Niepsch, K., Bitterlich, N., & van Echteld, C. J. (Februar 2016). [177Lu-DOTA]0-D-Phe1-Tyr3-Octreotide (177Lu-DOTA TOC) For Peptide Receptor Radiotherapy in Patients with Advanced Neuroendocrine Tumours: A Phase-II Study. Theranostics (6),
  19. Breeman, W. A., Kwekkeboom, D. J., Kooij, P. P., Bakker, W. H., Hofland, L. J., Visser, T. J., et al. (April 1995). Effect of Dose and Specific Activity on Tissue Distribution of Indium-111-Pentetreotide in Rats. The Journal of Nuclear Medicine (36), S. 623-627.
  20. Caime, F. (2010). Entwicklung Radiometall-markierter Somatostatin-Analoga Internalisierungsversuche mit DOTA-β-Ala-TOC an der
  21. Pfestroff, A. (2004). Etablierung eines humanen Modelsystems zur funktionellen Analyse der Somatostatin-Rezeptor-Subtypen 2 und 5 in der humanen, neuroendokrinen Kolon-Karzinom Zelllinie LCC-18. Marburg: Dissertation, Philipps-Universität Marburg.
  22. Hofman, M. S., Kong, G., Neels, O. C., Eu, P., Hong, E., & Hicks, R. J. (Februar 2012). High management impact of Ga-68 DOTATATE (GaTate) PET/CT 66 for imaging neuroendocrine and other somatostatin expressing tumours. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology (56), S. 40-47.
  23. Chen, W., Cloughesy, T., Kamdar, N., Satyamurthy, N., Bergsneider, M., Liau, L., et al. (Juni 2005). Imaging Proliferation in Brain Tumors with 18F-FLT: Comparison with 18F-FDG. The Journal of Nuclear Medicine (46), S. 945-952.
  24. Velikyan, I., Sundin, A., Eriksson, B., Lundqvist, H., Sörensen, J., Berström, M., et al. (April 2010). In vivo binding of [68Ga]-DOTATOC to somatostatin receptors in neuroendocrine tumours -impact of peptide mass. Nuclear Medicine and Biology (37), S. 265-275.
  25. Kam, B. L., Teunissen, J. J., Krenning, E. P., de Herder, W. W., Khan, S., van Vliet, E. I., et al. (Februar 2012). Lutetium-labelled peptides for therapy of neuroendocrine tumours. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (39), S. 103-112.
  26. Bogdanov Jr., A. A., & Licha, K. (2005). Molecular Imaging -An Essential Tool in Preclinical Research, Diagnostic Imaging, and Therapy. Heidelberg: Springer-Verlag.
  27. Schottelius, M., & Wester, H.-J. (Juni 2009). Molecular imaging targeting peptide receptors. Methods (48), S. 161-177.
  28. DOTA0,Tyr3]octreotate and [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotide: which peptide is preferable for PRRT? European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (33), S. 1346-1351.
  29. Breeman, W. A., de Jong, M., Visser, T. J., Erion, J. L., & Krenning, E. P. (Juni 2003). Optimising conditions for radiolabelling of DOTA-peptides with 90Y, 111In and 177Lu at high specific activities. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (30), S. 917-920.
  30. Kwekkeboom, D. J., Müller-Brand, J., Paganelli, G., Lowel, A. B., Pauwels, S., Kvols, L. K., et al. (Januar 2005). Overview of Results of Peptide Receptor Radionuclide Therapy with 3 Radiolabeld Somatostatin Analogs. The Journal of Nuclear Medicine (46), S. 62-66.
  31. Kwekkeboom, D., Krenning, E. P., & de Jong, M. (October 2000). Peptide Receptor Imaging and Therapy. The Journal of Nuclear Medicine (41), S. 1704-1713.
  32. Forrer, F., Valkema, R., Kwekkeboom, D. J., de Jong, M., & Krenning, E. P. (Januar 2007). Peptide receptor radionuclide therapy. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism (21), S. 111-129.
  33. Reubi, J.-C. (August 2003). Peptide Receptors as Molecular Targets for Cancer Diagnosis and Therapy. Endocrine Reviews (24), S. 389-427.
  34. PET/CT in Functional Imaging of Neuroendocrine Tumors. The Journal of Nuclear Medicine (52), S. 1864-1870.
  35. Rausch, R. (2016). pKs Werte. Abgerufen am 02. 06 2016 von http://www.periodensystem- online.de/index.php?sel=wertdesc&prop=pKs-Werte&show=list&id=acid
  36. Paul, R. L., Ballinger, J., Blower, P. J., Marsden, P. K., Trivett A, A., Lloyd, D., et al. (kein Datum). Production of Cu-64 and Synthesis and Biological Evaluation of 64CuATSM and second generation analogues. Abgerufen am 12. 04 2016 von http://www.rsc.org/images/rowena_paul_tcm18- 104083.pdf
  37. Velikyan, I. (Januar 2014). Prospective of 68Ga-Radiopharmaceutical Development. Theranostics (4), S. 47-80.
  38. Al-Nahhas, A., & Fanti, S. (März 2012). Radiolabelled peptides in diagnosis and therapy: an introduction. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (39), S. S1-S3.
  39. Radiopeptide Imaging and Therapy in Europe. The Journal of Nuclear Medicine (52), S. 42S-55S.
  40. Wehrmann, C., Senftleben, S., Zachert, C., Müller, D., & Baum, R. P. (Juli 2007). Results of Individual Patient Dosimetry in Peptide Receptor Radionuclide Therapy with 177Lu DOTA-TATE and 177Lu DOTA-NOC.
  41. Rolleman, E. J., Valkema, R., de Jong, M., Kooij, P. P., & Krenning, E. P. (Januar 2003). Safe and effective inhibition of renal uptake of radiolabelled octreotide by a combination of lysine and arginie. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (30), S. 9-15.
  42. Huber, C. G., & Kohlmann, H. (2007). Skript zur Vorlesung An01 -Grundlagen der Analytischen Chemie, Teil A. Saarbrücken: Universität des Saarlandes.
  43. Kohlmann, H., & Huber, C. G. (2007). Skript zur Vorlesung An01 -Grundlagen der Analytischen Chemie, Teil B. Saarbrücken: Universität des Saarlandes.
  44. Martin, M. (2008). Skript zur Vorlesung An02 -Instrumentelle Analytik - Chromatographische Trennverfahren. Saarbrücken: Universität des Saarlandes.
  45. DPhe1,Tyr3]-Octreotide (SMT-487): Two Conjugates for Systemic Delivery of Radiotherapeutical Nuclides to Somatostatin Receptor Positive Tumors in Man. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (8), S. 1207-1210.
  46. Behr, T., Arnold, R., & Wied, M. (Juni 2002). Somatostatin analogues in the treatment of endocrine tumours of the gastrointestinal tract. Expert Opinion on Pharmacotherapy (3), S. 643-656.
  47. Patel, Y. C. (Juli 1999). Somatostatin and its Receptor Family. Frontiers in Neuroendocrinology (20), S. 157-198.
  48. Kwekkeboom, D. J., & Krenning, E. P. (April 2002). Somatostatin Receptor Imaging. Seminars in Nuclear Medicine (32), S. 84-91.
  49. Somatostatin receptor imaging for neuroendocrine tumors. Pituitary , S. 243-248.
  50. Lamberts, S. W., Bakker, W. H., Reubi, J.-C., & Krenning, E. P. (November 1990). Somatostatin-Receptor Imaging in the Localization of Endocrine Tumors. The new England Journal of Medicine (323), S. 1246-1249.
  51. Hofman, M. S., Lau, W. F., & Hicks, R. J. (März-April 2015). Somatostatin Receptor Imaging with 68Ga DOTATATE PET/CT: Clinical Utility, Normal Patterns, Pearls, and Pitfalls in Interpretation. Radiographics (32), S. 500-516.
  52. Mäcke, H., & Reubi, J. C. (Juni 2011). Somatostatin Receptors as Targets for Nuclear Medicine Imaging and Radionuclide Treatment. The Journal of Nuclear Medicine (52), S. 841-844.
  53. Ivančevi, V., Wörmann, B., Nauck, C., Sandrock, D., Munz, D. L., Hiddemann, W., et al. (Januar-Februar 1997). Somatostatin receptor scintigraphy in the staging of lymphomas. Leukemia & Lymphoma (26), S. 107-114.
  54. Somatostatin receptor sst1-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype-selective ligands. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (28), S. 836-846.
  55. Krieger, H. (2013). Strahlungsmessung und Dosimetrie. Wiesbaden: Springer Spektrum.
  56. Velikyan, I., Beyer, G. J., Bergström-Pettermann, E., Johansen, P., Bergström, M., & Långström, B. (Juli 2008). The importance if high specific radioactivity in the performance of 68Ga-labeled peptide. Nuclear Medicine and Biology (35), S. 529-536.
  57. Bodei, L., Mueller-Brand, J., Pavel, M. E., Baum, R. P., Hörsch, D., & Zankun, J. J. (Mai 2013). The joint IAEA, EANM, and SNMMI practical guidance on peptide receptor radionuclide therapy (PRRNT) in neuroendocrine tumours. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (40), S. 800-816.
  58. Patel, Y. C., Greenwood, M. T., Panetta, R., Demchyshyn, L., Niznik, H., & Srikant, C. B. (August 1995). The Somatostatin Receptor Family. Life Sciences (57), S. 1249-1265.
  59. de Jong, M., Breeman, W. A., Bernard, B. F., van Gameren, A., de Bruin, E., Bakker, W. H., et al. (Juli 1999). Tumour uptake of the radiolabelled somatostatin analogue [DOTA0,TYR3]octreotide is dependent on the peptide amount. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging (26), S. 693-698.
  60. Béhé, M., Kluge, G., Becker, W., Gotthardt, M., & Behr, T. M. (Juni 2005). Use of Polyglutamic Acids to Reduce Uptake of Radiometal-Labeled Minigastrin in the Kidneys. The Journal of Nuclear Medicine (46), S. 1012-1015.
  61. IDB. (2016). Product characteristics of Lu-177. Abgerufen am 02. 06 2016 von http://www.idb-holland.com/lutetium-177/lutetium-177-specifications/

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