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Zusammenfassung:
Bildgebende Verfahren sind heutzutage in der Medizin die wichtigsten diagnostischen Werkzeuge um Erkrankungen wie z.B. Krebs, Atheriosklerose oder Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems frühzeitig zu erkennen und schnell zu lokalisieren. Ein etabliertes und effizientes Verfahren in diesem Bereich stellt hierbei die Ultraschalldiagnostik dar. Bei dieser Technik werden Schallwellen von einem Ultraschallkopf ausgehend, nichtinvasiv durch das zu untersuchende Gewebe gesendet und selektiv reflektiert. Die reflektierten Schallwellen nutzt man im Anschluss zur Erzeugung von Bildern und der Diagnose des Krankheitsbildes. Ultraschallkontrastmittel können hierbei durch eine Kontrastverstärkung erheblich zur Verbesserung der Bildgebung beitragen. Eine weitere Eigenschaft solcher kontrastverstärkender Diagnostika ist das Visualisieren von bestimmten Zielstrukturen. Gerade bei der Umsetzung solch moderner Bildgebungsverfahren spielen die Größte der Kontrastmittel sowie deren biologische Eigenschaften, wie die Biokompatibilität der verwendeten Materialien eine entscheidende Rolle. Kommerzielle Ultraschallkontrastmittel werden derzeit aus Lipiden, Proteinen und Polymeren hergestellt. Die Stoffklasse der Polymere eignet sich besonders zur Entwicklung neuartiger Ultraschallkontrastmittel. Die Vorteile polymerer Materialien sind die große Breite an bekannten Substanzklassen mit vielseitigen physikalischen und chemischen Eigenschaften, welche zudem gezielt beeinflusst werden können. So ist es möglich Polymere z.B. bezüglich ihrer Dichte, ihres Schmelzpunkts und ihrer elektrischen Leitfähigkeit anzupassen und zu modifizieren. Einfluss hierauf haben z.B. die Wahl der eingesetzten Monomere, die Zusammensetzung und Wechselwirkungen der Kettensegmente oder der Grad der Polymerisierung. Auch bei den Polymerisierungsreaktionen sind unterschiedlichste Verfahren etabliert, z.B. findet die Polymerisation bei Polyestern, Polyamiden und Polyurethanen über eine sehr gut steuerbare Stufenreaktion statt. Hierbei wächst das Polymer Stufenweise, in definierten Abschnitten durch Anfügen von Monomeren. Bei der Kettenwachstumsreaktion, welche bei olefinischen ungesättigten Verbindungen angewendet wird, wächst das Polymer über die Kette weiter. Alle Verfahren können auch zur Formulierung von ultraschallaktiven Diagnostika herangezogen werden. Das vorrangige Ziel der vorliegenden Arbeit beschäftigte sich ausführlich mit dem Problem der Herstellung und Charakterisierung eines neuartigen Ultraschallkontrastmittels auf Polymerbasis, welches sich durch eine nanoskalige Größe, Biokompatibilität und optimale Kontrastverstärkung auszeichnet. n-Butylcyanoacrylat (Histoacryl®) wurde hier als Monomor zur Polymerherstellung und Polysorbat 80 (Tween 80) als Schutzkolloid zur Einstellung der Größe bzw. zur Stabilisierung genutzt. Der erste Schritt befasste sich mit der Herstellung der Polymerpartikel, welche in einem speziellen Reaktor, unter definierten Bedingungen polymerisiert wurden. Anschließend erfolgte die eingehende physikalisch-chemische Charakterisierung der Partikel-dispersionen mit Hilfe der dynamischen Lichtstreuung (DLS), der Dispersionsanalyse, sowie der Laser-Doppler-Anemometrie. Mit Hilfe der Rasterkraftmikroskopie konnten die Partikel visualisiert und die Gestalt ermittelt werden. Die hergestellten Polymernanopartikel zeigten mittels DLS gemessene Durchmesser zwischen 8-12nm und Zetapotentiale von -6mV bis -8mV. Die 2%ige Tween 80 Formulierung erwies sich hierbei als die mit den kleinsten Partikeln und niedrigsten Zetapotential. Die folgende Dispersionsanalyse zeigte einen deutlichen Sedimentationsprozess, was das Vorhandensein unterschiedlicher Partikelpopulationen nahelegt. Dies konnte auch durch die Transmissionsänderung (Trübungsmessungen) bestätigt werden. Durch die Visualisierung mittels Rasterkraftmikroskop konnte ein tieferer Einblick in die Morphologie der Polymerpartikel erhalten und deren Größe bestätigt werden. Das Phasenbild zeigte deutliche Unterschiede der viskoelastischen Materialeigenschaften zwischen Hülle und Kern der Partikel. Eine nahe liegende Erklärung wird durch das Modell gegeben, das die eher harten Polymerpartikel vom „weichen“ Tensid (Schutzkolloid) umhüllt vorliegen. Die Durchmesser der Partikel bewegten sich im Bereich von 20-50nm. Der visualisierte Durchmesser ist gegenüber den DLS Messungen leicht vergrößert, was als Folge der Oberflächen-wechselwirkungen Partikel/Objektträger angesehen werden kann. Der zweite und technologisch komplexere Abschnitt der Arbeit, beschäftigte sich mit der Herstellung der Ultraschallkontrastmittel aus den Polymerpartikeln. Hierzu wurden die nanoskaligen Polymerpartikel als Basissysteme zur Herstellung Luft gefüllter Ultraschallkontrastmittel verwendet, bei denen sie als Schutzkolloide vergleichbar den bekannten „Pickering“ Systemen eingesetzt werden. Die Herstellung des nanoskaligen Ultraschallkontrastmittels (sogenannte Nanobubbles) erfolgte durch den Eintrag von Ultraschall mittels eines Ultraschall-Homogenisators (Stabhomogenisator). In Abhängigkeit von den Umgebungsbedingungen konnten kleine Luftblasen durch die polymeren Nanopartikel eingeschlossen und stabilisiert werden. Die so hergestellten Mikro- und Nanobubbles wurden im Anschluss mit Hilfe einer Hamiltonspritze fraktioniert und weiter mittels DLS vermessen. Die gemessenen Durchmesser betrugen zwischen 200-800nm. Jedoch zeigten alle gemessenen Formulierungen eine geringe Lagerstabilität was durch eine starke Durchmesserzunahme auf Mikrometergröße (2800-3500μm) gekennzeichnet war. Durch Zugabe von verschiedenen NaCl-Konzentrationen konnte eine Stabilitätserhöhung erreicht werden. Die anschließende ausführliche Visualisierung der Nanobubbles erfolgte mittels ebenfalls Rasterkraftmikroskopie, sowie Rasterelektronenmikroskopie, Transmissionselektronenmikro-skopie und Phasenkontrast-Lichtmikroskopie. Die Rasterkraftmikroskopie zeigte wiederum deutliche Unterschiede zwischen Hülle und Kern. Bei der Rasterelektronenmikroskopie waren Torus-artige Strukturen zu sehen. Dies ist auf die Implosion der Partikel bei der Probenvorbereitung unter Vakuum zurückzuführen und bestätigte das Vorhandensein von Gas im Innenraum der Nanobubbles. Die Transmissionselektronenmikroskopie zeigte deutlich Tensid umhüllte Strukturen im Bereich von etwa 250nm. Die Lichtmikroskopie wurde als abschließende Visualisierungstechnik genutzt. Hierbei war ein „funkeln“ der Nanobubbles unter dem Mikroskop zu vernehmen, was auf einen Phasenunterschied zurückzuführen ist und der die Annahme des gasgefüllten Innenraums bestätigte. Die Untersuchung der Biokompatibilität wurde mit Hilfe des CAM-Modell (Chorioallantoismembran Modell) und MTT-Assay vorgenommen. Das CAM-Modell dient als Alternative zum Tiermodell und zeigte keinerlei schädliche Wirkung auf die Hühnerembryos. Bis EDD 14 (Egg development day), d.h. 4 Tage nach Injektion der Untersuchungslösung haben alle Hühnerembryos überlebt. Beim MTT-Assay konnte ab einer Partikelkonzentration von 0,032g/l PBCA ein Zellüberlebensratevon 99% erreicht werden. Die Messung der Kontrastverstärkung diente zur Evaluierung der Effektivität des Ultraschallkontrastmittels. Hierfür wurden die Formulierungen in einem eigens angefertigten Modell untersucht und mit dem kommerziellen SonoVue® verglichen. Dabei erreichte die 2%ige Tween 80 Formulierung die beste Kontrastverstärkung (46,56%±2,87% im Vergleich zu SonoVue®). Dieser im Vergleich niedrige Wert ist unter Berücksichtigung der Größe und Stabilität dennoch ein hervorragendes Ergebnis. Die bildgebende Diagnostik ist das vermeintlich wichtigste Werkzeug in der Krankheitserkennung und –bekämpfung. Dabei wird es immer wichtiger gezielt Strukturen zu erreichen oder in sie vorzudringen, wodurch neue Anforderungen an unsere bestehenden Kontrastmittel gestellt werden. Diese Dissertation beschreibt die Herstellung und Charakterisierung eines solchen Kontrastmittels, welches diesen neuen Anforderungen gewachsen sein könnte und bezüglich seiner Biokompatibilität hervorragende Ergebnisse aufweist.

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