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Zusammenfassung:
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Synthese und vollständige Charakterisierung von Schiff‘sche Base-Liganden mit ortho-Vanillin als Aldehydquelle und ausgewählten Aminosäuren als Aminquelle. Diese Liganden, entweder in Reinform oder in situ generiert, sollten anschließend mit verschiedenen Metallsalzen zu Metallkomplexen umgesetzt werden. Dabei sollten messbare Einkristalle der Komplexe erhalten werden, um eine sichere Strukturaufklärung zu ermöglichen. Die erhaltenen Liganden und Komplexe sollten, wenn angebracht, hinsichtlich ihres biologischen Potenzials untersucht werden. Es konnten Liganden mit L-Glutaminsäure, L-Tyrosin und L-Glutamin als Natriumsalze in hohen Ausbeuten erhalten und vollständig charakterisiert werden. Untersuchungen zur Stabilität mittels 1H-NMR-Spektroskopie zeigten, dass alle Liganden in wässriger Lösung teilweise in ihre Edukte zerfallen und sich ein Gleichgewicht einstellt. In Studien zum antimikrobiellen Potenzial der Liganden mit L-Glutaminsäure und L-Tyrosin konnte gezeigt werden, dass die Liganden antimikrobielle Aktivität gegenüber verschiedenen Mikroorganismen, insbesondere Hefepilzen der Gattung Candida besaßen. Allerdings war diese Aktivität auf ortho-Vanillin zurückzuführen, welches durch den Zerfall des Liganden in wässrigem Milieu freigesetzt wurde. Nennenswerte antiproliferative Eigenschaften gegenüber Zellen der Linien L929 und Hep G2 konnten in MTT-Tests nicht beobachtet werden. Die Umsetzung des L-Glutaminsäure-haltigen Liganden mit Metallsalzen lieferte folgende Komplexe: • Mit Nickel(II)-chlorid wurde ein pentadecanuklearer Ni(II)-Komplex in Form eines Rades erhalten, welcher ein seltenes Beispiel für ungeradzahlige radförmige Ni(II)-Komplexe darstellt. Dieser Komplex war stabil in Methanol bzw. einem Wasser/Methanol-Gemisch und nur schwach zytotoxisch gegenüber L929- und B16-Zellen. Die Untersuchung der magnetischen Eigenschaften zeigte ein dominantes antiferromagnetisches Verhalten, sowie intermolekulare Wechselwirkungen bei Temperaturen unterhalb von 24 K. • Mit Kupfer(II)-sulfat und unter Zugabe von Salzsäure am Ende der Reaktion konnte ein tetratnuklearer Cu(II)-Komplexe mit stark verzerrter Heterokubanstruktur erhalten werden, welcher über den betrachteten Zeitraum von 48 h stabil blieb. Die Aminosäurereste waren nicht an der Koordination der Metallzentren beteiligt. Der Komplex zeigte milde bis moderate antibakterielle Aktivität, sowie gute antifungale Aktivität gegenüber Organsimen der Gattung Candida. Gegenüber L929- und Hep G2-Zellen konnte eine moderate Zytotoxizität beobachtet werden. • Mit Eisen(III)-perchlorat wurden zwei mononukleare anionische Fe(III)-Komplexe, bei denen entweder Natrium oder Kalium das Gegenion darstellte, erhalten. Von dem Kalium-haltigen Komplex konnte keine eindeutige Kristallstruktur gewonnen werden. XRPD-Studien lassen aber eine Isostrukturalität vermuten. Das Eisenzentrum war verzerrt-oktaedrisch von zwei Ligandmolekülen umgeben. Mittels EPR wurde ein Spin von S = 5/2 nachgewiesen. • Mit Palladium(II)-chlorid konnten zwei mononukleare Pd(II)-Komplexe erhalten werden, in denen das Palladiumzentrum quadratisch-planar von einem Ligandmolekül und einem Chloridion koordiniert wird und insgesamt einfach negativ geladen ist. Zur Kompensation der Ladung dienten entweder ein Natrium- oder ein Kaliumion. Abhängig vom Gegenion konnte eine unterschiedliche Packung in der Kristallstruktur beobachtet werden. Der hinsichtlich seines biologischen Potenzials untersuchte Kalium-haltige Komplex war stabil in DMSO über den untersuchten Zeitraum von 72 h und zeigte moderate bis gute antimikrobielle Aktivität. Gegenüber Zellen der Linie L929 war der Komplex inaktiv. Untersuchungen an weiteren humanen Krebszelllinien stehen noch aus. Bei der Umsetzung des L-Glutamin-haltigen Liganden konnten nur mit Eisen(III)-perchlorat Komplexe erhalten werden. Dabei war der Zusatz von Natrium- bzw. Kaliumazid essentiell für das Wachstum von Kristallen. Die Komplexe waren von Struktur und Eigenschaften her analog zu den Komplexen mit dem L-Glutaminsäure-haltigen Ligand. Allerdings konnten hier die Kristallstrukturen der Komplexe mit beiden Gegenionen, Kalium und Natrium, erhalten werden Diese unterschieden sich durch die Packung im Festkörper. Für den L-Tyrosin-haltigen Liganden konnten Komplexe mit Nickel und Palladium erhalten werden: • Mit Nickel(II)-chlorid wurden zwei Metallkomplexe erhalten, welche isostrukturell sind und sich nur durch das koordinierte Lösungsmittel, Methanol oder DMF, unterschieden. Die Komplexe waren tetranuklear und zeigten als Strukturmotiv nicht den üblichen Ni-O-Heterokuban, sondern eine äußerst seltene schüsselartige Struktur. Dabei blieben die Tyrosin-Seitenketten ungebunden. Beide Solvate erwiesen sich sowohl in Lösung als auch im festen Zustand als stabil • Mit Palladium(II)-chlorid konnten zwei mononukleare Pd(II)-Komplexe mit quadratisch-planarer Geometrie um das Palladiumzentrum erhalten werden. Die Koordinationssphäre wurde entweder durch ein Chloridion oder ein Wassermolekül vervollständigt. Im Falle des chlorhaltigen Komplexes kompensierte ein Natriumion die negative Ladung. Der Komplex mit dem koordinierten Wassermolekül war insgesamt neutral. Während der neutrale Komplex in DMSO über 72 h stabil blieb, zeigte der anionische Komplex Zerfallsprodukte im 1H-NMR-Spektrum. Beide Komplexe wiesen moderate bis gute antimikrobielle Aktivität auf. Gegenüber Zellen der Linie L929 waren beide Komplexe inaktiv. Untersuchungen an weiteren humanen Krebszelllinien stehen noch aus. Die geplante Synthese einer Schiff’schen Base durch die Kondensationsreaktion von ortho-Vanillin und L-Cystein war, anders als in diversen Publikationen behauptet, nicht erfolgreich. Stattdessen wurde das entsprechende Thiazolidin als Racemat erhalten. Die Umsetzung mit verschiedenen Metallsalzen lieferte keine Metallkomplexe in kristalliner Form. Allerdings konnten durch Zugabe von Zinkchlorid messbare Kristalle des Thiazolidins erhalten werden. Obwohl das gesamte kristalline Präzipitat racemisch war, wurde in mehreren Messungen nur die Struktur des 2R,4R-Diastereomers bestimmt. Dieses lag im Kristall als Zwitterion vor. Zusammenfassend konnten insgesamt drei Schiff’sche Basen als Natriumsalze synthetisiert und charakterisiert werden. Die Umsetzung der Liganden mit Metallsalzen führte zu einer Vielzahl von neuen Metallkomplexen, die eine hohe strukturelle Vielfalt und interessante Eigenschaften aufwiesen.

Bibliographie / References

1. H)-one Based 2,4-Disubstituted 1,3-Thiazoles. Lett. Drug Des. Discov. 2013, 10, 798-807.
2. S. Muche, I. Levacheva, O. Samsonova, L. Pham, G. Christou, U. Bakowsky, M. Holynska, A chiral, low- cytotoxic Ni15-wheel complex, Inorganic chemistry 53 (14) (2014) 7642-7649.
3. R.F. Donnelly, P.A. McCarron, M.M. Tunney, Antifungal photodynamic therapy, Microbiol. Res. 163 (2008) 1e12.
4. S. Anbu, S. Kamalraj, B. Varghese, J. Muthumary, M. Kandaswamy, A series of oxyimine-based macrocyclic dinuclear zinc(ii) complexes enhances phosphate ester hydrolysis, DNA binding, DNA hydrolysis, and lactate dehydrogenase in- hibition and induces apoptosis, Inorg. Chem. 51 (2012) 5580e5592;
5. K. Takahashi, M. Sekiguchi, Y. Kawazoe, A specific inhibition of induction of adaptive response by o- vanillin, a potent comutagen, Biochemical and biophysical research communications 162 (3) (1989) 1376- 1381.
6. O'Donnell F., Smyth T. J., Ramachandran V. N., Smyth W. F. A study of the antimicrobial activity of selected synthetic and naturally occurring quinolines. Int. J. Antimicrob. Agents. 2010, 35, 30-38.
7. J.H. Kim, H.-O. Lee, Y.-J. Cho, J. Kim, J. Chun, J. Choi, Y. Lee, W.H. Jung, A vanillin derivative causes mitochondrial dysfunction and triggers oxidative stress in Cryptococcus neoformans, PloS one 9 (2) (2014) e89122.
8. M.A. Halcrow, G. Christou, Biomimetic chemistry of nickel, Chem. Rev. 94 (1994) 2421e2481;
9. Leuenberger, M. N.; Loss, D. Nature 2001, 410, 789. (c) Aromi, G.; Brechin, E. K. Struct. Bonding (Berlin) 2006, 122, 1. (d) Gatteschi, Inorganic Chemistry Article dx.doi.org/10.1021/ic500957y | Inorg. Chem. 2014, 53, 7642−7649
10. Q. Wei, J. Dong, P. Zhao, M. Li, F. Cheng, J. Kong, L. Li, DNA binding, BSA interaction and SOD activity of two new nickel(II) complexes with glutamine Schiff base ligands, Journal of photochemistry and photobiology. B, Biology 161 (2016) 355-367.
11. G. Lusvardi, L. Menabue, M. Saladini, Cadmium(II) N-(p-Tolylsulfonyl)glutaminate, Acta Crystallogr C Cryst Struct Commun 51 (11) (1995) 2287-2289.
12. M II Na complexes (M ¼ Mn, Ca): structural and functional models for the dioxygen evolving centre of PSII, Dalton Trans. 40 (2011) 2699e2702.
13. J. Zuo, C. Bi, Y. Fan, D. Buac, C. Nardon, K.G. Daniel, Q. Ping Dou, Cellular and computational studies of proteasome inhibition and apoptosis induction in human cancer cells by amino acid Schiff baseecopper complexes, J. Inorg. Biochem. 118 (2013) 83e93;
14. R. Colton, W. Kläui, Complexes in solution formed by an organometallic tripodal oxygen ligand with monovalent, divalent and trivalent metal ions: An electrospray mass spectrometric study, Inorganica Chimica Acta 211 (2) (1993) 235-242.
15. S. Brückner, L. Menabue, M. Saladini, M. Tolazzi, Coordination behaviour of Ar-SO2-N-amino acids toward the Mn(II) ion. Crystal and molecular structure of [Mn(tsgln)2] and [Mn(tS-DL-α- ala)2(H2O)]•2.78H2O•0.92CH3OH, Inorganica Chimica Acta 214 (1-2) (1993) 185-191.
16. G. Lusvardi, L. Menabue, M. Saladini, Coordination properties of sulfonyl-N-aminoacids: Crystal and molecular structure of the [Zn(II) (N-(p-toluenesulfonyl)-L-glutaminate)2(H2O)2] complex, J Chem Crystallogr 25 (11) (1995) 713-716.
17. Determination of minimum inhibitory concentrations (MICs) of antibacterial agents by broth dilution. EUCAST discussion document E. Dis 5.1, Clin. Microbiol. Infect. 2003, 9, 1-7.
18. V. Langer, D. Gyepesova, M. Kohutova, A. Valent, Dimeric (isoquinoline)(N-salicylidene-D,L- glutamato)copper(II) ethanol solvate, Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications 65 (Pt 5) (2009) m208-10.
19. A. Hannemann, U.M.C. Cytlak, O.T. Gbotosho, D.C. Rees, S. Tewari, J.S. Gibson, Effects of o-vanillin on K(+) transport of red blood cells from patients with sickle cell disease, Blood cells, molecules & diseases 53 (1-2) (2014) 21-26.
20. F. Rafii, J.B. Sutherland, C.E. Cerniglia, Effects of treatment with antimicrobial agents on the human colonic microflora, Ther. Clin. Risk. Manag. 4 (2008) 1343e1358.
21. K. Watanabe, T. Ohta, Y. Shirasu, Enhancement and inhibition of mutation by o-vanillin in Escherichia coli, Mutation research 218 (2) (1989) 105-109.
22. Balzarini, J.; Orzeszko, B.; Maurin, J. K.; Orzeszko, A. European journal of medicinal chemistry 2007, 42 (7), 993-1003.
23. M. Fontecave, S. Menage, C. Duboc-Toia, Functional models of non-heme diiron enzymes, Coord. Chem. Rev. 178 (1998) 1555e1572;
24. S. Tabassum, S. Yadav, I. Ahmad, Heterobimetallic o-vanillin functionalized complexes: in vitro DNA binding validation, cleavage activity and molecular docking studies of Cu II eSn 2 IV analogs, J. Organomet. Chem. 752 (2014) 17e24.
25. Andreeff, M.; Goodrich, D. W.; Pardee, A. B. In Holland-Frei Cancer Medicine, 5th ed.; BC Decker: Hamilton (ON), 2000.
26. G.-l. Liu, S.-f. He, S. Zhang, H. Li, In situ ligand and complex transformation of an iron(III) Schiff base complex: structural evidence and theoretical calculations, Dalton Trans. 41 (20) (2012) 6256-6262.
27. M.D. Godbole, M.P. Puig, S. Tanase, H. Kooijman, A.L. Spek, E. Bouwman, Iron complexes of chiral phenol-oxazoline ligands: Structural studies and oxidation catalysis, Inorganica Chimica Acta 360 (6) (2007) 1954-1960.
28. N.A. Bailey, D. Cummins, E.D. McKenzie, J.M. Worthington, Iron(III) compounds of phenolic ligands. The crystal and molecular structure of iron(III) compounds of the sexadentate ligand N,N′-ethylene-bis-(o- hydroxyphenylglycine), Inorganica Chimica Acta 50 (1981) 111-120.
29. M.S. Ameerunisha Begum, S. Saha, M. Nethaji, A.R. Chakravarty, Iron(III) Schiff base complexes of arginine and lysine as netropsin mimics showing AT-selective DNA binding and photonuclease activity, Journal of inorganic biochemistry 104 (4) (2010) 477-484.
30. Konig, E. Magnetic Properties of Coordination and Organometallic Transition Metal Compounds;
31. S. Mukhopadhyay, S.K. Mal, S. Bhaduri, W.H. Armstrong, Manganese clusters with relevance to photosystem II, Chem. Rev. 104 (2004) 3981e4026;
32. V. Langer, E. Scholtzová, D. Gyepesová, M. Kohútová, A. Valent, (N -Salicylidene-D L -glutamato)(2- methylimidazole)copper(II), Acta Crystallogr E Struct Rep Online 60 (1) (2004) m129-m132.
33. V. Langer, E. Scholtzová, D. Gyepesová, M. Kohútová, A. Valent, (1-Methylimidazole)(N -salicylidene- rac -glutamato)copper(II), Acta Crystallogr E Struct Rep Online 59 (12) (2003) m1181-m1183.
34. S. Muche, M. Hołyńska, New insights into the coordination chemistry of Schiff bases derived from amino acids: Planar [Ni 4 ] complexes with tyrosine side-chains, Journal of Molecular Structure 1142 (2017) 168- 174.
35. D. Heinert, A.E. Martell, Pyridoxine and Pyridoxal Analogs V. Syntheses and infrared spectra of Schiff bases, J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 3257e3263.
36. R. Miri, N. Razzaghiasl, M.K. Mohammadi, QM study and conformational analysis of an isatin Schiff base as a potential cytotoxic agent, J. Mol. Model 19 (2013) 727e735;
37. S2] Clinical and Laboratory Standards Institute. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. M27-S4. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, PA, USA, 2012.
38. D. Sanglard, F.C. Odds, Resistance of Candida species to antifungal agents: molecular mechanisms and clinical consequences, Lancet. Infect. Dis. 2 (2002) 73e85.
39. Y. Thio, S.W. Toh, F. Xue, J.J. Vittal, Self-assembly of a 15-nickel metallamacrocyclic complex derived from the L-glutamic acid Schiff base ligand, Dalton transactions (Cambridge, England 2003) 43 (16) (2014) 5998-6001.
40. G.M. Sheldrick, SHELXTL 5.1, Bruker AXS Inc, 6300 Enterprise Lane, Madison, WI 53719e1173, USA, 1997.
41. G.M. Sheldrick. SHELXTL 5.1, Bruker AXS Inc, 6300 Enterprise Lane, Madison, WI 53719-1173, USA (1997).
42. J. Kurek, W. Boczoń, P. Przybylski, B. Brzezinski, ESI MS, spectroscopic and PM5 semiempirical studies of Colchicine complexes with lithium, sodium and potassium salts, Journal of Molecular Structure 846 (1- 3) (2007) 13-22.
43. M.C. Heffern, J.W. Kurutz, T.J. Meade, Spectroscopic elucidation of the inhibitory mechanism of Cys 2 His 2 zinc finger transcription factors by cobalt(III) Schiff base complexes, Chem. Eur. J. 19 (2013) 17043e17053;
44. J.M. Schveigkardt, A.C. Rizzi, O.E. Piro, E.E. Castellano, R.C.d. Santana, R. Calvo, C.D. Brondino, Structural and Single Crystal EPR Studies of the Complex Copper L-Glutamine: A Weakly Exchange- Coupled System with syn-anti Carboxylate Bridges, Eur. J. Inorg. Chem. 2002 (11) (2002) 2913-2919.
45. S.K. Larsen, B.G. Jenkins, N.G. Memon, R.B. Lauffer, Structure-affinity relationships in the binding of unsubstituted iron phenolate complexes to human serum albumin. Molecular structure of iron(III) N, N'- bis(2-hydroxybenzyl)ethylenediamine-N,N'-diacetate, Inorg. Chem. 29 (6) (1990) 1147-1152.
46. K. Korhonen, R. Hämäläinen, U. Turpeinen, Structure of catena-tetraaqua-di-μ3-(N-salicylidene-DL- glutamato)-tricopper(II) heptahydrate [Cu3(C12H10NO5)2(H2O)4].
47. M. Sivasankaran Nair, S. Suda Kumari, M.A. Neelakantan, Studies on some novel Schiff-base complexes in solution and solid state, Journal of Coordination Chemistry 60 (12) (2007) 1291-1302.
48. C. Wang, S.H. Yang, J. Wang, P. Kroll, K.A. Schug, D.W. Armstrong, Study of complexation between cyclofructans and alkali metal cations by electrospray ionization mass spectrometry and density functional theory calculations, International Journal of Mass Spectrometry 291 (3) (2010) 118-124.
49. J. Han, Y.H. Xing, F.Y. Bai, X.J. Zhang, X.Q. Zeng, M.F. Ge, Synthesis and characterization of three ionic pairs of Fe(II) and Co(II) complexes with tridentate salicylideneglycine, Journal of Coordination Chemistry 62 (16) (2009) 2719-2727.
50. X. Feng, C.-Z. Xie, L.-Y. Wang, Y.-F. Wang, L.-F. Ma, Synthesis and Crystal Structures of Ternary Copper(II) Complex Containing Salicylaldehyde Schiff Base and 4,4′-Bipyridine, J Chem Crystallogr 38 (8) (2008) 619-624.
51. Y. Xiao, C. Bi, Y. Fan, S. Liu, X. Zhang, D. Zhang, Y. Wang, R. Zhu, Synthesis, characterization and bioactivity of Schiff base copper(II) complexes derived from L -glutamine and L -asparagine, Journal of Coordination Chemistry 62 (18) (2009) 3029-3039.
52. Mohammed S. Ameerunisha Begum, Sounik Saha, Munirath Nethaj, Akhil R. Chakravartyi, Synthesis, crystal structures and protease activity of amino acid Schiff base iron(III) complexes, Indian J.Chem., Sect.A:Inorg., Bio-inorg., Phys., Theor. Anal. Chem. (48A) (2009) 473-479.
53. A.K. Patra, S. Roy, A.R. Chakravarty, Synthesis, crystal structures, DNA binding and cleavage activity of l-glutamine copper(II) complexes of heterocyclic bases, Inorganica Chimica Acta 362 (5) (2009) 1591- 1599.
54. S. Muche, I. Levacheva, O. Samsonova, A. Biernasiuk, A. Malm, R. Lonsdale, Ł. Popiołek, U. Bakowsky, M. Hołyńska, Synthesis, structure and stability of a chiral imine-based Schiff-based ligand derived from L- glutamic acid and its [Cu4] complex, Journal of Molecular Structure 1127 (2017) 231-236.
55. N. Raman, S. Sobha, L. Mitu, Synthesis, structure elucidation, DNA interac- tion, biological evaluation, and molecular docking of an isatin-derived tyramine bidentate Schiff base and its metal complexes, Monatsh. Chem. 143 (2012) 1019e1030;
56. J. Krätsmár-Šmogrovič, F. Pavelčik, J. Soldánová, J. Sivýa, V. Seressová, and M. Žemlička, The Crystal and Molecular Structure and Properties of Diaqua[N-salicylidene-(S)-(+)-glutamato]copper(II) Monohydrate, Zeitschrift für Naturforschung B 46 (1991) 1323-1327.
57. N.A. Bailey, D. Cummins, E.D. McKenzie, J.M. Worthington, The crystal and molecular structure of iron(III) compounds of the sexadentate ligand N,N′-ethylene-bis-(o-hydroxyphenylglycine), Inorganica Chimica Acta 18 (1976) L13-L14.
58. Tanford, C. The Hydrophobic Effect: Formation of Micelles and Biological Membranes, 2nd ed.; Wiley, New York, 1980.
59. W.U. Malik, R. Bembi, Thermodynamic study (polarographically) of the reaction between cobalt (III) ammines and some Schiff-bases derived from amino-acids, J. Indian Chem. Soc. 56 (1979) 776e778.
60. Z. Cimerman, N. Galic, B. Bosner, The Schiff bases of salicylaldehyde and aminopyridines as highly sensitive analytical reagents, Anal. Chim. Acta 343 (1997) 145e153;
61. C. Zheng, R. Shi, X. Jin, Q. Qiu, H. Li, Three complexes with helical frameworks based on l-glutamine and l-asparagine: Crystal structures and circular dichroism properties, Inorganic Chemistry Communications 65 (2016) 16-20.
62. F. Javed, L.P. Samaranayake, G.E. Romanos, Treatment of oral fungal infections using antimicrobial photodynamic therapy: a systematic review of currently available evidence, Photochem. Photobiol. Sci. 13 (2014) 726e734.
63. I. Kubo, I. Kinst-Hori, Tyrosinase Inhibitory Activity of the Olive Oil Flavor Compounds, J. Agric. Food Chem. 47 (11) (1999) 4574-4578.
64. Yan Xiao, Caifeng Bi, Yuhua Fan, Cindy Cui, Xia Zhang, Q. Ping Dou, L-glutamine Schiff base copper complex as a proteasome inhibitor and an apoptosis inducer in human cancer cells, int J Oncol 33 (2008) 1073-1079.
65. V. Langer, P. Mach, D. Gyepesova, L. Andrezalova, M. Kohutova, X-ray and DFT studies of a mono-and binuclear copper(II) ionic compound containing a Schiff base, Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications 68 (Pt 11) (2012) m326-8.

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