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Titel: Top-Down Analyse des Zustandes und des Herstellungsprozesses einer multiplen Emulsion
Autor: Beer, Sebastian
Weitere Beteiligte: Keusgen, Michael (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2016
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0469
DOI: https://doi.org/10.17192/z2016.0469
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2016-04699
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Top-down analysis of the state and the production process of a multiple emulsion

Dokument

Schlagwörter:
Mehrfachemulsion, Laser-Rastermikroskopie, komprimierte Emulsion, multiple emulsion, compressed emulsion, laser scanning microscopy

Zusammenfassung:
Im Rahmen dieser Arbeit werden multiple Wasser-in-Öl-in-Wasser Emulsionen in Hinblick auf ihren Zustand und die Herstellung untersucht. Die behandelten Emulsionen sollen als protektive topische Galeniken für von enzymatischer Degeneration gefährdete Wirkstoffe verwendet werden. Dies soll durch Verkapselung des Wirkstoffes in der inneren Wasserphase gewährleistet werden. Für die Anwendung als pharmazeutisches Produkt sind als Qualitätsparameter Langzeitstabilität, Effizienz der Verkapselung und Reproduzierbarkeit der Herstellung zu beachten. In dieser Arbeit werden die theoretischen Grundlagen und die benötigten Methoden zur Analyse und Optimierung der behandelten Emulsionen mit dem Ziel der Anwendung als pharmazeutisches Produkt entwickelt. Die physikalischen Eigenschaften und dadurch bedingt auch die Herstellung von Emulsionen sind, neben den verwendeten Rohstoffen, im wesentlichen von der Tropfengrößenverteilung und von dem Volumenanteil der dispersen Phase abhängig. Bei der Analyse von multiplen Emulsionen ist zu beachten, dass sich diese Parameter durch Koaleszenz und/oder Diffusion entlang sich einstellender Druckgradienten zwischen der äußeren und der inneren Phase ändern kann. Hierfür werden die theoretischen Zusammenhänge zwischen möglichen Druckgradienten und dispersem Phasenvolumenanteil erstellt und analysiert. Die vorhandenen Analysemethoden - Rheologie und statische Lichtstreuung - werden auf die behandelten Emulsionen adaptiert. Der disperse Phasenvolumenanteil stellt bei den vorhandenen Analysemethoden einen Einflussparameter neben weiteren, nicht direkt quantifizierbaren Parametern dar. Zur genauen Analyse wird eine konfokalmikroskopische Methodik entwickelt um ausschließlich den dispersen Phasenvolumenanteil der multiplen Emulsionen zu bestimmen. Mittels dieser Methodik werden die theoretischen Zusammenhänge untersucht. Durch verschiedene Herstellungsszenarien in Kombination der Messung des dispersen Phasenvolumens können die einzelnen Prozesse während der Herstellung qualitativ beschrieben werden. Die Kombination aus Tropfengrößenreduktion und variablem dispersen Phasenvolumenanteil erzeugt eine positive Rückkopplung. Durch diesen, sich selbst verstärkenden Prozess sind Problematiken bezogen auf die Reproduzierbarkeit der behandelten multiplen Emulsionen zu erklären. Um diesen zu begegnen, wird eine in-line Messmethode (zur Beschreibung des Zustandes der Emulsion während der Herstellung) basierend auf dielektrischer Spektroskopie theoretisch behandelt und praktisch demonstriert. Die Kenntnis der theoretischen Zusammenhänge zwischen den Drucksystemen und dem dispersen Phasenvolumenanteil ermöglicht einerseits einen Rückschluss durch die Messung des dispersen Phasenvolumenanteils auf die Einschlusseffizienz. Andererseits wird eine Evaluation des Einflusses der Emulsionsparameter auf die Sensitivität der Emulsion gegenüber Destabilisierungsprozessen ermöglicht. Basierend auf der Temperaturabhängigkeit der Grenzflächenspannungen wird ein Stresstest entwickelt, durch den die Stabilität der multiplen Emulsionen gegenüber Temperaturvariationen schnell beurteilt werden kann. Zusammenfassend werden in dieser Arbeit die wissenschaftlichen und methodischen Grundlagen gelegt um eine Optimierung der behandelten Emulsionen mit dem Ziel einer Anwendung als pharmazeutisches Produkt zu ermöglichen.

Summary:
This work deals with analysing multiple emulsions of the water-in-oil-in-water (W/O/W) type regarding their physical state and their production. The investigated emulsions are to be used as drug delivery systems, offering protection of sensitive drugs against enzymatic degradation. This is achieved by encapsulation of the drug inside of the multiple emulsion. For the application as a pharmaceutical product, the quality parameters stability, encapsulation efficiency and reproducability of the production have to be considered. In this work, the theoretical foundation and the required methods are developed aiming towards an application of the multiple emulsions as a pharmaceutical product. The physical properties of emulsions and thereby their produtcion are, apart from the materials used, governed by the droplet sizes and the disperse phase ratio. When analysing W/O/W emulsions, these parameters are prone to change, as water might migrate between the inner and the continuous water phase along existing pressure gradients. The theoretical relationship between the disperse phase ratio and the pressure gradient are established and analysed. The common analysis methods - rheology and static light scattering - are adapted to the emulsions of subject. In these analysis methods, the disperse phase ratio is one influential parameter next to other, not directly quantifyable parameters. To analyse the disperse phase content, a method based on confocal microscopy is developed which measures the disperse phase content directly. Using this method, the theoretical relationship is analysed. Via different production schemes and the subsequent analysis of the disperse phase content, the processes occuring during the production are identified. The combination of droplet size reduction and variable disperse phase ratios creates a positive feedback. Difficulties regarding the reproducability of the multiple emulsions can be explained by this self amplifying process. To account for this, an in-line measurement method (describing the state of the emulsion during the production) based on dielectric spectroscopy is developed and demonstrated. The quantified relationship between disperse phase content and the pressure gradient enables via the measurement of the disperse phase content the determination of the encapsulation efficiency. An evaluation of the sensitivity of the multiple emulsions against destabilising phenomena was conducted based on the developed relationship. The temperature dependance of the interfacial tensions leads towards the development of a stresstest to determine the stability of the emulsions against temperature variations. The scientific and methological foundations leading towards an application of the subject emulsions as a pharmaceutical product are developed in this work.


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