Dokument

Zusammenfassung:
Zur Behandlung der Infektionskrankheit Malaria sind nur wenige Arzneimittel erhältlich. Auf Grund zunehmender Resistenzentwicklung gegen diese Substanzen, ist es unabdingbar neue Zielstrukturen für künftige Wirkstoffentwicklung zu identifizieren. Wird ein Erythrozyt von einem Malariaparasiten infiziert, bilden sich die so genannten Novel Permeation Pathways bzw. New Permeability Pathways (NPP)in der Membran des Erythrozyten aus und machen diese durchlässig für verschiedene Substanzen. Die molekulare Identität der NPP ist noch nicht aufgeklärt. Allerdings könnten sie als neue Zielstruktur in der Arzneistoffentwicklung dienen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden neue Inhibitoren der NPP in P. falciparum infizierten Erythrozyten designt, synthetisiert und im iso-osmotischen Hämolyseassay getestet. Diese Substanzen können in drei Klassen eingeteilt werden: Biotin-, 2-Aminobenzoesäure- und Thiazolidin-2,4-dionderivate. Besonders die Aktivität der Thiazolidin-2,4-dionderivate zeigte sich vergleichbar mit den besten bisher bekannten Inhibitoren der NPP (z.B. NPPB). Jedoch führte jede Substanzklasse zu neuen Erkenntnissen über die NPP und den Einfluss verschiedener funktioneller Gruppen auf die NPP-Inhibition. Einige Verbindungen wurden konzipiert fluoreszierende Funktionalitäten zu tragen. Ihre Aufnahme in den infizierten Erythrozyten und ihre Verteilung in den einzelnen Kompartimenten konnte daher fluoreszenzmikroskopisch verfolgt werden. Die in dieser Arbeit aufgezeigten Syntheserouten ermöglichen eine schnelle Darstellung weiterer aktiver Derivate. Die hergestellten Verbindungen können für weitere Charakterisierung der molekularen Identität der NPP genutzt werden.

Das Dokument ist im Internet frei zugänglich - Hinweise zu den Nutzungsrechten