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Titel: Inhibition der Mucindegradation als Ursache Für Mukusakkumulation im Verlauf einer pulmonalen COPD-Exazerbation
Autor: Preuss, Jenni Gwendolyn
Weitere Beteiligte: Henke, PD Dr. Markus
Erscheinungsjahr: 2016
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0167
DOI: https://doi.org/10.17192/z2016.0167
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2016-01678
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Inhibition of mucindegradation contributes to mucus accumulation during an exacerbation of COPD

Dokument

Schlagwörter:
Lungenerkrankung, Tabakkonsum, COPD, Mucindegradation, Proteasen-Antiproteasen-Gleichgewicht, Nikotinkonsum, Mukusakkumulation, copd, mucindegradation, smoking, protease-antiprotease-balance, mucus accumulation

Zusammenfassung:
Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine Atemwegserkrankung mit hoher Prävalenz, die gekennzeichnet ist durch eine verstärkte Entzündungsreaktion der Lunge ausgelöst durch eine chronische Exposition gegenüber bestimmten Noxen, wobei Zigarettenrauch die wichtigste unter ihnen darstellt. Die chronische Exposition führt zu strukturellen Veränderungen der Lunge und es kommt zu einem irreversibel erhöhten Atemwegswiderstand, der charakteristisch für die Erkrankung ist. Der erhöhte Widerstand ist zum einen bedingt durch die im Rahmen der chronischen Entzündungsreaktion auftretenden Remodelling-Vorgänge, die die Wanddicke der Bronchien erhöhen und zu Emphysembildung mit verminderter Elastizität der Lunge führen. Zum anderen kommt es durch Entzündungsreize zu einer erhöhten Mucinproduktion und -sekretion, die über Akkumulation des Mukus zu einer weiteren Lumeneinengung der Bronchien beitragen. In der vorliegenden Arbeit wurden Sputumproben untersucht, die von Patienten zum Zeitpunkt einer akuten nicht-bakteriellen Exazerbation einer COPD und 5-6 Wochen nach Exazerbation gewonnen wurden. Als Kontrolle dienten Proben von lungengesunden Patienten. Es wurde zunächst die Konzentration der beiden im Sputum wichtigsten Mucine MUC5AC und MUC5B bei nicht-exazerbierter COPD, bei exazerbierter COPD und bei der gesunden Kontrollgruppe mittels Western Blot gemessen. Hier konnte gezeigt werden, dass die Konzentration von MUC5AC in den Bronchien bei Vorliegen einer COPD erhöht ist gegenüber lungengesunden Menschen. Zusätzlich zeigte sich auch eine Erhöhung der Konzentration dieses Mucins bei exazerbierter COPD verglichen mit nicht-exazerbierter COPD. Für MUC5B konnte eine signifikante Erhöhung gegenüber der Kontrollgruppe nur bei exazerbierter COPD nachgewiesen werden. Als Ursache für die erhöhte Mucinkonzentration im Rahmen einer Exazerbation konnte neben den aus der Literatur bereits bekannten Faktoren auch die Vermutung einer postsekretorischen Beeinflussung der Mucine bestätigt werden. Bei der Untersuchung der Mucindegradation durch Inkubation der nativen Proben bei Körpertemperatur zeigte sich, dass der Abbau der Mucine durch die physiologischerweise im Sputum vorkommenden Proteasen bei exazerbierter COPD signifikant langsamer erfolgte als bei nicht-exazerbierter COPD. Außerdem zeigte sich, dass potentiell ein Abbau der Mucine durch Zugabe synthetischer Serinproteasen zu den Sputumproben gefördert und durch Zugabe von Serinproteaseinhibitoren gehemmt werden kann. Ursächlich für die Unterschiede im Mucinabbau bei exazerbierter und nicht-exazerbierter COPD scheint also ein verändertes Proteasen-/Antiproteasen-Gleichgewicht in der Lunge zu sein, dass bei Vorliegen einer nicht-bakteriellen Exazerbation zugunsten der antiproteatischen Wirkung verschoben ist. Als ein das Gleichgewicht beeinflussender Faktor kommt Zigarettenrauch infrage, für den in der Studie einen hemmender Einfluss auf die Proteasenaktivität gezeigt werden konnte. Für die entsprechenden Untersuchungen wurde cigarette smoke condensate (CSC) verwendet. Eine hemmende Wirkung zeigte sich dabei sowohl auf die mittels ELISA gemessene Aktivität synthetisch hergestellter Proteasen (HNE und Cathepsin G) als auch auf den Mucinabbau in den Sputumproben. Zusammenfassend bestätigt sich die Theorie einer postsekretorischen Beeinflussung der Mucinkonzentration, die durch Hemmung des Abbaus der Mucine die Mukusakkumulation in den Bronchien verstärkt. In Kenntnis dieser Vorgänge sollte der Stellenwert mukolytischer Medikamente in der Therapie einer COPD weiter untersucht und ggf. neu bewertet werden. Bezüglich des Zigarettenkonsums, dessen für den Krankheitsverlauf negative Wirkung auf die Mucinproduktion und -sekretion bereits bekannt ist, zeigen sich auch postsekretorisch negative Effekte auf den Mucinabbau, was die ohnehin etablierte Bedeutung der Raucherentwöhnung im Rahmen der Therapie weiter unterstützt.

Summary:
Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a lung disease with a high prevalence which is caused by an enhanced inflammatory response to chronic exposure to noxious particles or gases. The most important one among these noxious agents is cigarette smoke. The chronic inflammatory response leads to structural changes within the lung tissue causing persistent airflow limitation that is characteristic for COPD. The increased airflow resistance is not only caused by airway remodelling due to chronic inflammatory response but also by increased mucin synthesis und secretion leading to a narrowing of the airway radius. In this study, there were sputum samples taken from patients with an acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and 5-6 weeks after the exacerbation. Those samples were compared to a control group of samples from patients without a known lung disease. In all three groups the concentration of the main mucins in the sputum (MUC5AC and MUC5B) was measured by western blot. It was shown that the concentration of MUC5AC was higher in patients with COPD than in patients without a lung disease. Furthermore it could also be shown that this mucin was higher concentrated in sputum collected at the time of exacerbation than in samples of non-exacerbated COPD. For MUC5B a significant higher concentration could only be shown in exacerbated COPD compared to the control group. As a cause for this higher mucin concentration at the time of exacerbation there was found that in addition to the already known factors there is also a postsecretory influence on mucin concentration. Looking at the mucin degradation by incubating the sputum samples at body temperature, it was shown that the degradation process was significantly decreased in samples of exacerbated COPD than in those of non-exacerbated COPD. It was also found that in vitro it was possible to increase the degradation process by adding synthetic proteases like HNE or cathepsin G and to decrease the process by adding antiproteases. The reason for the differences in the degradation rate seems to be an imbalance in the protease/antiprotease network that leads to an increased effect of antiproteases during an acute exacerbation of COPD. One factor that could have influences on the balance of proteases and antiproteases in the airways is cigarette smoke. In this study, it was shown that cigarette smoke condensate (CSC) could decrease the activity of synthetic serin proteases measured by ELISA as well as it could decrease the mucin degradation in the sputum samples. In conclusion, the theory of a postsecretory modification of mucins that contributes to the mucus accumulation in the airways of COPD patients was supported by the described findings. Putting this theory into consideration, the use of mucolytic agents in the therapy of COPD should be reconsidered. Cigarette smoke, which is already known to have an increasing effect on mucin production and secretion, was now shown to have also negative effects on mucin degradation which supports the already well-established necessity of smoking cessation in the therapy of patients with COPD.


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