Inhibition der Mucindegradation als Ursache Für Mukusakkumulation im Verlauf einer pulmonalen COPD-Exazerbation

Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine Atemwegserkrankung mit hoher Prävalenz, die gekennzeichnet ist durch eine verstärkte Entzündungsreaktion der Lunge ausgelöst durch eine chronische Exposition gegenüber bestimmten Noxen, wobei Zigarettenrauch die wichtigste unter ihnen darste...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Preuss, Jenni Gwendolyn
Beteiligte: Henke, PD Dr. Markus (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2016
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Beschreibung
Zusammenfassung:Die chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine Atemwegserkrankung mit hoher Prävalenz, die gekennzeichnet ist durch eine verstärkte Entzündungsreaktion der Lunge ausgelöst durch eine chronische Exposition gegenüber bestimmten Noxen, wobei Zigarettenrauch die wichtigste unter ihnen darstellt. Die chronische Exposition führt zu strukturellen Veränderungen der Lunge und es kommt zu einem irreversibel erhöhten Atemwegswiderstand, der charakteristisch für die Erkrankung ist. Der erhöhte Widerstand ist zum einen bedingt durch die im Rahmen der chronischen Entzündungsreaktion auftretenden Remodelling-Vorgänge, die die Wanddicke der Bronchien erhöhen und zu Emphysembildung mit verminderter Elastizität der Lunge führen. Zum anderen kommt es durch Entzündungsreize zu einer erhöhten Mucinproduktion und -sekretion, die über Akkumulation des Mukus zu einer weiteren Lumeneinengung der Bronchien beitragen. In der vorliegenden Arbeit wurden Sputumproben untersucht, die von Patienten zum Zeitpunkt einer akuten nicht-bakteriellen Exazerbation einer COPD und 5-6 Wochen nach Exazerbation gewonnen wurden. Als Kontrolle dienten Proben von lungengesunden Patienten. Es wurde zunächst die Konzentration der beiden im Sputum wichtigsten Mucine MUC5AC und MUC5B bei nicht-exazerbierter COPD, bei exazerbierter COPD und bei der gesunden Kontrollgruppe mittels Western Blot gemessen. Hier konnte gezeigt werden, dass die Konzentration von MUC5AC in den Bronchien bei Vorliegen einer COPD erhöht ist gegenüber lungengesunden Menschen. Zusätzlich zeigte sich auch eine Erhöhung der Konzentration dieses Mucins bei exazerbierter COPD verglichen mit nicht-exazerbierter COPD. Für MUC5B konnte eine signifikante Erhöhung gegenüber der Kontrollgruppe nur bei exazerbierter COPD nachgewiesen werden. Als Ursache für die erhöhte Mucinkonzentration im Rahmen einer Exazerbation konnte neben den aus der Literatur bereits bekannten Faktoren auch die Vermutung einer postsekretorischen Beeinflussung der Mucine bestätigt werden. Bei der Untersuchung der Mucindegradation durch Inkubation der nativen Proben bei Körpertemperatur zeigte sich, dass der Abbau der Mucine durch die physiologischerweise im Sputum vorkommenden Proteasen bei exazerbierter COPD signifikant langsamer erfolgte als bei nicht-exazerbierter COPD. Außerdem zeigte sich, dass potentiell ein Abbau der Mucine durch Zugabe synthetischer Serinproteasen zu den Sputumproben gefördert und durch Zugabe von Serinproteaseinhibitoren gehemmt werden kann. Ursächlich für die Unterschiede im Mucinabbau bei exazerbierter und nicht-exazerbierter COPD scheint also ein verändertes Proteasen-/Antiproteasen-Gleichgewicht in der Lunge zu sein, dass bei Vorliegen einer nicht-bakteriellen Exazerbation zugunsten der antiproteatischen Wirkung verschoben ist. Als ein das Gleichgewicht beeinflussender Faktor kommt Zigarettenrauch infrage, für den in der Studie einen hemmender Einfluss auf die Proteasenaktivität gezeigt werden konnte. Für die entsprechenden Untersuchungen wurde cigarette smoke condensate (CSC) verwendet. Eine hemmende Wirkung zeigte sich dabei sowohl auf die mittels ELISA gemessene Aktivität synthetisch hergestellter Proteasen (HNE und Cathepsin G) als auch auf den Mucinabbau in den Sputumproben. Zusammenfassend bestätigt sich die Theorie einer postsekretorischen Beeinflussung der Mucinkonzentration, die durch Hemmung des Abbaus der Mucine die Mukusakkumulation in den Bronchien verstärkt. In Kenntnis dieser Vorgänge sollte der Stellenwert mukolytischer Medikamente in der Therapie einer COPD weiter untersucht und ggf. neu bewertet werden. Bezüglich des Zigarettenkonsums, dessen für den Krankheitsverlauf negative Wirkung auf die Mucinproduktion und -sekretion bereits bekannt ist, zeigen sich auch postsekretorisch negative Effekte auf den Mucinabbau, was die ohnehin etablierte Bedeutung der Raucherentwöhnung im Rahmen der Therapie weiter unterstützt.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2016.0167