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Titel: Charakterisierung eines transgenen Mausmodells zur Kooperation zwischen NFATc1 und KrasG12D in der Pankreaskarzinogenese
Autor: Nikorowitsch, Julius
Weitere Beteiligte: Ellenrieder, Volker, (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2016
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0013
DOI: https://doi.org/10.17192/z2016.0013
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2016-00132
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Characterization of a transgene mouse model on the cooperation of NFATc1 an KrasG12D in pancreatic carcinogenesis

Dokument

Schlagwörter:
Bauchspeicheldrüse, NFATc1, NFATc1, pancreatic cancer

Zusammenfassung:
Der Nuclear Factor of Activated T-Cells (NFAT) c1 ist ein onkogener Transkriptionsfaktor, der im humanen Pankreaskarzinom überexprimiert wird. In Kooperation mit unterschiedlichen Partnerproteinen beeinflusst NFATc1 die Expression von Genen der Zellzyklus-Regulation und fördert so das Tumorwachstum. Im transgenen Mausmodell konnte zwar eine wachstumsregulierende Funktion von NFATc1 bestätigt werden, allerdings führte die Pankreas-spezifische Expression von konstitutiv nukleärem NFATc1 (c.n.NFATc1) weder zur Ausbildung prämaligner PanIN-Läsionen noch zur Entwicklung invasiver Karzinome. Als entscheidender Faktor für die Initiation der Pankreaskarzinogenese gilt eine aktivierende Mutation des Proto-Onkogens Kras, die in mehr als 90% der humanen Pankreaskarzinome vorliegt und dessen Expression in transgenen Mausmodellen zur Ausbildung von Vorläuferläsionen führt. Eine alleinige Mutation von Kras führt allerdings nur sporadisch zur Entwicklung invasiver Pankreaskarzinome. Daher wurde postuliert, dass für die weitere Progression zum invasiven Karzinom weitere genetische oder epigenetische Ereignisse essentiell sind. Ziel dieser Arbeit war es, die potentielle onkogene Kooperation von NFATc1 und KrasG12D in vivo zu überprüfen, zu charakterisieren und die zugrunde liegenden Mechanismen zu entschlüsseln. Dazu wurde eine im humanen Pankreaskarzinom häufig vorkommende Situation (ca.70%) – eine NFATc1-Überexpression und Kras-Mutation - im Mausmodell genetisch induziert. Es zeigte sich, dass die gemeinsame Aktivierung beider Onkogene (c.n.NFATc1;KrasG12D;P48/PDX1-Cre) in einer massiven Akzeleration der Karzinogenese mit Entstehung duktaler Adenokarzinome des Pankreas mündet. Auf histologischer Ebene rekapitulieren die Karzinome die humane Pankreaskarzinogenese mit Ausbildung früher azinär-duktaler Metaplasien, benigner Zwischenstadien (PanIN1-3 Läsionen) und der Entwicklung duktaler Adenokarzinome. In Analogie zur humanen Karzinogenese zeigten die Tumore eine hohe Proliferationsrate und eine Aktivierung zentraler onkogener Signalwege wie z.B. dem Notch-Signalweg. Hierbei scheint die NFATc1-abhängige Überwindung der KrasG12D-induzierten Seneszenz durch Inaktivierung des Tumorsuppressors p16INK4A eine Progression der Karzinogenese zu begünstigen. Zusammenfassend konnte eine onkogene Kooperation zwischen Kras und NFATc1 in der Karzinogenese des Pankreas aufgezeigt werden. Eine gezielte Intervention des NFATc1 Signalweges könnte ein neue Strategie in der Behandlung des Pankreaskarzinoms darstellen.

Summary:
The Nuclear Factor of Activated T-Cells (NFAT) c1 is an oncogenic transcription factor, which is frequently overexpressed in pancreatic cancer. NFATc1 controls the expression of critical cell-cycle regulators in cooperation with different partner proteins, thereby enhancing tumor growth. The pro-proliferative function of NFATc1 has been shown in a previous transgenic mouse model. However, the expression of constitutive active NFATc1 (c.n.NFATc1) in the pancreas neither stimulated the formation of PanIN lesions typical for human pancreatic cancer nor caused development of invasive carcinomas. The mutation of the proto-oncogene Kras is found in the vast majority of pancreatic cancers, where it is considered the initiating event. In genetically modified mice, Kras induces formation of precursor lesions but promotes cancer development with only low frequency. Therefore, additional genetic or epigenetic events are required for the progression to invasive cancer. The aim of this thesis was to investigate and characterize the oncogenic cooperation between NFATc1 and KrasG12D in vivo and to explore the underlying mechanisms. To this end, both oncogenes were co-expressed in the exocrine pancreas of transgenic mice. Here, we demonstrate that combined expression of c.n.NFATc1 and KrasG12D in pancreata of mice (c.n.NFATc1;KrasG12D;P48/PDX1-Cre) leads to massive acceleration of pancreatic carcinogenesis, causing formation of acinar-ductal metaplasia, PanIN1-3 lesions, and the development of invasive pancreatic cancer. In analogy to human pancreatic carcinogenesis, combined expression of both oncogenes resulted in marked cell proliferation and activation of oncogenic pathways such as the Notch- signaling pathway. Disruption of Kras-induced and p16INK4A -dependent senescence appears to contribute to cancer progression. In conclusion, a massive acceleration of Kras-induced carcinogenesis due to oncogenic cooperation with NFATc1 could be depicted. Thus, the great importance of the Ca2+/Calcineurin/NFATc1-signaling pathway as a target for therapy of pancreatic cancer was underlined.


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