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Titel: Einfluss einer gain-of-function-Mutation im Plcg2-Gen auf eine Helicobacter felis-induzierte gastrale MALT-Lymphom Entwicklung
Autor: Goßmann, Jennifer
Weitere Beteiligte: Neubauer, Andreas (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2016
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2016/0003
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2016-00030
DOI: https://doi.org/10.17192/z2016.0003
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): A gain-of-function mutation in the Plcg2 gene protects mice from Helicobacter felis-induced gastric MALT lymphoma

Dokument

Schlagwörter:
regulatory T-cells, Helicobacter, Phospholipase C gamma 2, gastric MALT lymphoma, Phospholipase C gamma 2, regulatorische T-Zellen, gastrales MALT-Lymphom, Helicobacter

Zusammenfassung:
Das Marginalzonen B-Zell-Lymphom vom MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)-Typ des Magens ist eine Modellerkrankung für das Verständnis, wie eine bösartige Tumorerkrankung aus einer chronischen bakteriellen Helicobacter pylori-Infektion entstehen kann. Unsere Arbeitsgruppe war eine der Ersten die zeigen konnte, dass eine Eliminierung von H. pylori im frühen Stadium eines MALT-Lymphoms in vielen Fällen eine langanhaltende Remission bewirkt. Eine H. pylori-Eradikation stellt somit die Therapie erster Wahl im frühen Stadium eines gastralen MALT-Lymphoms dar. Neben Helicobacter-spezifischen Virulenzfaktoren spielen spezifische Wirtsmerkmale bei der Entwicklung von MALT-Lymphomen eine ganz entscheidende Rolle. So führen verschiedene Wirtsgen-Polymorphismen, die für die Immunantwort und Entzündungsreaktion einer H. pylori-Infektion verantwortlich sind, zu einer gesteigerten inflammatorischen Antwort und zu einer stärkeren Neigung, gastrale MALT-Lymphome zu entwickeln. Zudem konnte unsere eigene Arbeitsgruppe zeigen, dass das Gen Phospholipase C gamma 2 in gastralen MALT-Lymphomen, im Vergleich zur chronischen Entzündungsreaktion, überexprimiert ist. Vor diesem Hintergrund untersucht die vorliegende Arbeit, inwieweit Mäuse, die aufgrund einer gain-of-function-Mutation im Plcg2-Gen Symptome einer gesteigerten Entzündungsreaktion und Autoimmunerkrankungen zeigen, eine frühere und höhere Inzidenz aufweisen, H. felis-induzierte MALT-Lymphome zu entwickeln. Eine H. felis-Infektion in Mäusen ruft dabei ganz ähnliche Symptome hervor wie eine humane H. pylori-Infektion. Entgegen der Erwartung konnte gezeigt werden, dass heterozygote Plcg2Ali5/+ Mäuse, im Vergleich zu WT Mäusen, signifikant weniger gastrale MALT-Lymphome entwickeln. Dies wurde von einer Herunterregulation proinflammatorischer Gene und einer verringerten H. felis-spezifischen Antikörperantwort in Plcg2Ali5/+ Mäusen begleitet. Ein B-Zell-Defekt in Plcg2Ali5/+ Mäusen konnte durch in vitro Experimente ausgeschlossen werden. Die Untersuchung regulatorischer T-Zellen im Milzgewebe beider Genotypen zeigte, dass Plcg2Ali5/+ Mäuse eine signifikant höhere Anzahl immunsuppressiver CD73 exprimierender Tregs besitzen. Anhand dieses Ergebnisses lässt sich die in Plcg2Ali5/+ Mäusen verringerte Immunantwort gegenüber einer Helicobacter-Infektion erklären. In dieser Arbeit konnte somit erstmals gezeigt werden, dass die gain-of-function-Mutation im Plcg2-Gen vor einer Helicobacter-induzierten MALT-Lymphom Entwicklung schützt. Die Experimente und Auswertungen innerhalb dieser Arbeit lassen die Schlussfolgerung zu, dass die in Plcg2Ali5/+ Mäusen auftretende erhöhte Anzahl von Tregs möglicherweise für die geringere Entzündungsreaktion und folglich für die reduzierte Entstehung des Lymphoms verantwortlich ist.

Summary:
Gastric marginal zone B cell lymphoma of the MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) type is a model disease to understand, how malignant tumors develop out of a chronic bacterial H. pylori infection. Our group was among the first to demonstrate that in most cases low-grade MALT lymphoma patients show long-term remission and cure after elimination of the H. pylori infection. Therefore, eradication of H. pylori is now always the first-line therapy for early stage gastric MALT lymphomas. The interactions of Helicobacter-specific virulence factors and specific host characteristics play a crucial role in the development of MALT lymphomas. Various host gene polymorphisms, which are responsible for the immune response and inflammatory reactions of a H. pylori infection, are associated with an increased inflammatory response and consequently with a higher incidence of MALT lymphomas. In addition, our group has demonstrated that the gene for phospholipase C gamma 2 is overexpressed in gastric MALT lymphoma as compared to chronic gastritis. We therefore asked, whether autoimmune-prone mice with a gain-of-function mutation in the Plcg2 gene are more susceptible to development of H. felis-induced gastric MALT lymphomas. Symptoms of a H. felis infection in mice are very similar to a human H. pylori infection. In contrast to our initial hypothesis, it could be shown that heterozygous Plcg2Ali5/+ mice developed significantly less gastric MALT lymphoma as compared to WT littermates. Infected Plcg2Ali5/+mice showed downregulation of proinflammatory cytokines and decreased H. felis-specific antibody responses. An incisive B-cell defect in Plcg2Ali5/+ mice was ruled out by in vitro experiments. By examining regulatory T-cells in the spleen tissue of both genotypes we found out that Plcg2Ali5/+ mice have a significantly higher number of immunosuppressive CD73-expressing Tregs. This result could explain the decreased immune response of Plcg2Ali5/+ mice towards H. felis infection. Altogether, these data demonstrate for the first time that the gain-of-function mutation in the Plcg2 gene protects against Helicobacter-induced MALT lymphoma development. The experiments and analyses in this study allow to draw the conclusion that higher numbers of Tregs in Plcg2Ali5/+ mice may be responsible for the decreased inflammatory response and consequently for the reduced MALT lymphoma development.


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