Dokument

Zusammenfassung:
In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die intraperitoneale Injektion von Neuregulin1-β1 dopaminerge nigrale Neurone vor dem Zelluntergang schützt. Im Rahmen des 6-Hydroxydopamin (6-OHDA)-Modells, einem der wichtigsten Tiermodelle in der Erforschung des Idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS), wurde Mäusen einseitig intrastriatal 6-OHDA injiziert. Dies führte zu einer retrograden Degeneration der nigralen dopaminergen Zellen, sodass operationsseitig ein verringerter Zellgehalt von 35,3% ± 2,3% bezogen auf die unlädierte, kontralaterale Seite zu verzeichnen war (Gruppe 6 – P). Tiere, bei denen die Neuregulin1-β1-Behandlung sechs Stunden postoperativ (Gruppe 6 – N) begonnen worden war, wiesen einen rechtsseitigen Zellgehalt von 61,3% ± 3,0% auf. Wurde Neuregulin1-β1 erstmals nach 48 Stunden verabreicht (Gruppe 6 – vN), ergab sich ein Zellgehalt von 59,6% ± 6,0%. Somit war der Zellgehalt in beiden Gruppen sigifikant erhöht (jeweils p < 0,001). Die intraperitoneale Gabe von Neuregulin1-β1 in Plazebo-operierten Kontrolltieren führte zur Steigerung der Neuronenzahl auf 5468,3 ± 53,7 gegenüber der Kontrollgruppe (4686,0 ± 51,1), erklärbar durch die Induktion eines dopaminergen Phänotyps in präexistenten Zellen. Der Zellgehalt wurde als Prozentzahl der kontralateralen, unlädierten Seite ausgedrückt, um zu zeigen, dass der gefundene Effekt durch Neuregulin1-β1 nicht auf diese Induktion zurückzuführen ist. In einer weiteren Färbung wurden die Zellzahlen bestätigt. Weiterhin schützt Neuregulin1-β1 signifikant (p < 0,001) vor striatalem dopaminergem Faserdichteverlust (75,2% ± 5,6% Fasergehalt der Gruppe 6 – N bei 48,0% ± 4,7% der Gruppe 6 – P). Auf funktionaler Ebene zeigte die Neuregulin1-β1-Behandlung eine Reduktion des durch 6-OHDA hervorgerufenen Rotationsverhaltens der Tiere (2,4 ± 0,6 Umdrehungen pro Minute). In der Gruppe 6 – N ergab sich mit 1,1 ± 0,6 Umdrehungen pro Minute kein signifikanter Unterschied gegenüber der Kontrollgruppe mit 0,4 ± 0,2 Umdrehungen. Ein nicht-signifikanter Effekt zeigte sich auch, wenn Neuregulin1-β1 erst nach 48 Stunden verabreicht worden war (1,9 ± 0,4 Umdrehungen pro Minute). Da eine symptomatische Therapie bislang die einzige Behandlungsoption des IPS darstellt, wächst in letzter Zeit zunehmend das Bemühen, eine den Degenerationsprozess verzögernde oder aufhaltende neuroprotektive Therapie zu entwickeln. Neuregulin1-β1 ist fähig die Bluthirnschranke zu passieren. Für alle bisher untersuchten Neurotrophine mit neuroprotektiven Eigenschaften für die dopaminergen Nervenzellen der Substantia nigra konnte bislang keine Bluthirnsschrankengängigkeit bei systemischer Gabe gezeigt werden. Die Behandlung mit Neuregulin1-β1 zeigte im Rahmen der vorliegenden Arbeit potente neuroprotektive Eigenschaften auf das nigrostriatale dopaminerge System.

Bibliographie / References

1. Schapira A, Hartmann A, Agid Y, Hrsg. (2009) Parkinsonian Disorders in Clinical Practice. Oxford: Wiley-Blackwell
2. Schapira AH, Olanow CW (2004) Neuroprotection in Parkinson disease: mysteries, myths, and misconceptions. JAMA 291 (3):358-64
3. Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Benitez-Temino B, Blesa FJ, Guridi J, Marin C, Rodriguez M (2008) Functional organization of the basal ganglia: therapeutic implications for Parkinson's disease. Mov Disord 23 (3):548-59
4. Zheng,Y Watakabe A, Takada M, Kakita A, Namba H, Takahashi H, Yamamori T, Nawa H (2009) Expression of ErbB4 in substantia nigra dopamine neurons of monkeys and humans. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 33 (4):701-6
5. Samii A, Nutt JG, Ransom BR (2004) Parkinson's disease. Lancet 363 (9423):1783-93
6. Schapira AH (2006) Etiology of Parkinson's disease. Neurology 66 (10 Suppl 4):10-23
7. Yan X, Morgan JP (2011) Neuregulin1 as novel therapy for heart failure. Curr Pharm Des 17 (18):1808-17
8. Oldendorf WH (1974) Lipid solubility and drug penetration of the blood brain barrier. Proc Soc Exp Biol Med 147 (3):813-5
9. Olayioye MA, Neve RM, Lane HA, Hynes NE (2000) The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer. EMBO J 19 (13):3159-67
10. Thoenen H, Sendtner M (2002) Neurotrophins: from enthusiastic expectations through sobering experiences to rational therapeutic approaches. Nat Neurosci 5
11. Geburtsort: Marburg Nationalität: Deutsch Eltern: Dr. Rudolf Gottfried Schindler, Facharzt für Allgemeinmedizin Bettina Schindler, geb. Block, OP-Schwester Geschwister: Rudolf David Schindler, Student der Historischen Sprach-, Text-und Kulturwissenschaften Roman Christoph Schindler, Student der Informatik Theresa Isabell Schindler, Studentin der Humanmedizin Familienstand: Ledig Kinder: Jakob Leonard Schindler, Elisabeth Rebecca Schindler Schulische Ausbildung 08/1990 – 07/1994: Gerhart-Hauptmann-Grundschule, Marburg 08/1994 – 06/2004: Gymnasium Philippinum, Marburg 06/2004: Allgemeine Hochschulreife Gymnasium Philippinum, Marburg Universitäre Ausbildung 10/2004 – 12/2011: Studium der Humanmedizin Philipps-Universität, Marburg 12/2012: 2. Staatsexamen und Erlangung der Approbation Praktika und Famulaturen Praktika: 01 – 02/2000: Dermatologische Praxis Dr. med. Carola Sonnevend, Universitätsstr. 26, 35037 Marburg 07 – 10/2004 und 02 – 03/2005: Chirurgie, Diakonie-Krankenhaus Wehrda, Hebronberg 5, 35041 Marburg Famulaturen: 08 – 09/2007: Chirurgie, Diakonie-Krankenhaus Wehrda 09 – 10/2007: Innere Medizin, Diakonie-Krankenhaus Wehrda 02 – 03/2008: Internistische Gemeinschaftspraxis Dres. Drude, Simon, Hoffmann, Frank, Goecke-Dommers, Biegenstr. 3, 35037 Marburg 07 – 07/2009: Internistische Gemeinschaftspraxis Dres. von Knoblauch zu Hatzbach, Born, Wieder, Erlenring 19, 35037 Marburg 01 – 02/2010: Sonographie, Universitätsklinikum Marburg, Baldinger Str., 35043 Marburg Praktisches Jahr: 08/2010 – 01/2011: Abteilung für Innere Medizin, Universitätsklinikum Marburg 01 – 05/2011: Abteilung für Anästhesie und Intensivtherapie, Universitätsklinikum Marburg 05 – 08/2011: Abteilung für Unfall-, Hand-und Wiederherstellungschirurgie sowie Abteilung für Visceral-, Thorax-und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Marburg Berufserfahrung 01/2012 – 04/2012: Abteilung für Innere Medizin, Diakonie-Krankenhaus Wehrda Seit 05/2012: Abteilung für Innere Medizin, Asklepios Klinik Lich GmbH, Goethestr.4, 35432 Lich Fähigkeiten und Interessen Sprachen: Deutsch: Muttersprache Englisch: Verhandlungssicher Latein: Latinum Altgriechisch: Graecum Interessen: Rhönradturnen (8fache Juniorenweltmeisterin, 9fache Deutsche Schüler-bzw. Jugendmeisterin)
12. Saner A, Thoenen H (1971) Model experiments on the molecular mechanism of action of 6-hydroxydopamine. Mol Pharmacol 7 (2):147-54
13. Steinthorsdottir, V, Stefansson, H, Ghosh, S., Birgisdottir B, Bjornsdottir S, Fasquel AC, Olafsson O, Stefansson K, Gulcher JR (2004) Multiple novel transcription initiation sites for NRG1. Gene 342 (1):97-105
14. Zhang L, Fletcher-Turner A, Lundgren KH, Marchionni M, Yurek DM, Seroogy KB (2004) Neurotrophic and neuroprotective effects of the neuregulin glial growth factor-2 on dopaminergic neurons in rat primary midbrain cultures.
15. Zigmond MJ, Burke RE (2002) Pathophysiology of Parkinson's disease. In: Davis KL, Coyle J, Charney D, Nemeroff C, Hrsg. Fifth generation of progress. American College of Neuropsychopharmacology. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 1781-94
16. Sauer H, Oertel WH (1994) Progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons following intrastriatal terminal lesions with 6-hydroxydopamine: a combined retrograde tracing and immunocytochemical study in the rat. Neuroscience 59 (2):401-15
17. Ungerstedt U, Arbuthnott GW (1970) Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6-hydroxy-dopamine lesions of the nigrostriatal dopamine system. Brain Res 24 (3):485-93
18. Nutt JG, Burchiel KJ, Comella CL, Jankovic J, Lang AE, Laws ER Jr, Lozano AM, Penn RD, Simpson RK Jr, Stacy M, Wooten GF (2003) Randomized, double- blind trial of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in PD. Neurology 60 (1):69-73
19. Oertel WH, Berardelli A, Bloem BR, Bonuccelli U, Burn D, Deuschl G, Dietrichs E, Fabbrini G, Ferreira JJ, Friedman A, Kanovsky P, Kostic V, Nieuwboer A, Odin P, Poewe W, Rascol O, Sampaio C, Schüpbach M, Tolosa E, Trenkwalder C (2011) Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. In: Gilhus NE, Barnes MP, Brainin M, Hrsg. European handbook of neurological management, Chapter 14: Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. European Handbook of Neurological Management. 2nd ed. Vol 1. Oxford: Wiley-Blackwell 217-36
20. Yurek DM, Zhang L, Fletcher-Turner A, Seroogy KB (2004) Supranigral injection of neuregulin1-beta induces striatal dopamine overflow. Brain Res 1028 (1):116-9
21. Olanow CW, Hauser RA, Gauger L, Malapira T, Koller W, Hubble J, Bushenbark K, Lilienfeld D, Esterlitz J (1995) The effect of deprenyl and levodopa on the progression of Parkinson's disease. Ann Neurol 38 (5):771-7
22. Turner RS, Anderson ME (2005) Context-dependent modulation of movement-related discharge in the primate globus pallidus. J Neurosci 25 (11):2965-76
23. Steiner JA, Angot E, Brundin P (2011) A deadly spread: cellular mechanisms of α- synuclein transfer. Cell Death Differ 18 (9):1425-33
24. Spillantini MG, Schmidt ML, Lee VM, Trojanowski JQ, Jakes R, Goedert M (1997) Alpha-synuclein in Lewy bodies. Nature 388 (6645):839-40
25. Talmage DA (2008) Mechanisms of neuregulin action. Novartis Found Symp 289:74-93
26. Samaga R, Saez-Rodriguez J, Alexopoulos LG, Sorger PK, Klamt S (2009) The logic of EGFR/ErbB signaling: theoretical properties and analysis of high-throughput data. PLoS Comput Biol 5 (8): e1000438
27. Yacoubian TA, Standaert DG (2009) Targets for neuroprotection in Parkinson's disease. Biochim Biophys Acta 1792 (7):676-87
28. Simón-Sánchez J, Schulte C, Bras JM, Sharma M, Gibbs JR, Berg D, Paisan-Ruiz C, Lichtner P, Scholz SW, Hernandez DG, Krüger R, Federoff M, Klein C, Goate A, Perlmutter J, Bonin M, Nalls MA, Illig T, Gieger C, Houlden H, Steffens M, Okun MS, Racette BA, Cookson MR, Foote KD, Fernandez HH, Traynor BJ, Schreiber S, Arepalli S, Zonozi R, Gwinn K, van der Brug M, Lopez G, Chanock SJ, Schatzkin A, Park Y, Hollenbeck A, Gao J, Huang X, Wood NW, Lorenz D, Deuschl G, Chen H, Riess O, Hardy JA, Singleton AB, Gasser T (2009) Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease. Nat Genet 41 (12):1308-12
29. Sawyer DB, Caggiano A (2011) Neuregulin-1β for the treatment of systolic heart failure. J Mol Cell Cardiol 51 (4):501-5
30. NET-PD Investigators (2006) A randomized, double-blind, futility clinical trial of creatine and minocycline in early Parkinson disease. Neurology 66 (5):664-71
31. Saporito MS, Hudkins RL, Maroney AC (2002) Discovery of CEP-1347/KT-7515, an inhibitor of the JNK/SAPK pathway for the treatment of neurodegenerativendiseases. Prog Med Chem 40:23–62
32. Schmitz C, Hof PR (2005) Design-based stereology in neuroscience. Neuroscience 130 (4):813-31
33. Olanow CW, Schapira AH, LeWitt PA, Kieburtz K, Sauer D, Olivieri G, Pohlmann H, Hubble J (2006) TCH346 as a neuroprotective drug in Parkinson's disease: a double-blind, randomised, controlled trial. Lancet Neurol 5 (12):1013-20
34. Thuret S, Alavian KN, Gassmann M, Lloyd CK, Smits SM, Smidt MP, Klein R, Dyck RH, Simon HH (2004) The neuregulin receptor, ErbB4, is not required for normal development and adult maintenance of the substantia nigra pars compacta. J Neurochem 91 (6):1302-11

Das Dokument ist im Internet frei zugänglich - Hinweise zu den Nutzungsrechten