Dokument

Zusammenfassung:
Trotz einer Vielzahl von Therapieansätzen ist die Prognose der Astrozytome nach wie vor ungünstig, da durch die diffuse Infiltration der Tumorzellen in das Hirnparenchym eine Resektion unmöglich ist. Auch Chemotherapeutika und Radiotherapie zeigen insbesondere auf das infiltrative Wachstum der Tumore nur wenig Wirkung, sodass neue Therapien entwickelt werden müssen, um das Überleben der Patienten zu verlängern. Membrangebundene Matrixmetalloproteinasen (MT-MMPs) sind Endopeptidasen, die Invasivitäts- und Migrationsfördernde Eigenschaften besitzen und in Astrozytomen verstärkt exprimiert werden. Daher war es das Ziel dieser Arbeit, die Rolle der MT-MMPs in der Pathophysiologie der Astrozytome zu untersuchen. Für die Untersuchung wurden primäre murine Tp53-defiziente Astrozyten (Tp53-/-) retoviral mit einem der sechs humanen MT-MMP transduziert und die Expression der mRNA und der Proteine der MT-MMPs gemessen. Zur Beurteilung der Wirkung der unterschiedlichen MT-MMP wurden ein Scratch- sowie Matrigel-Invasions-Assay angewendet. Weiterhin wurde ein neuer organotypischer Migrations- und Inasionsassay auf Grundlage von Rückenmark aus dem Schwein etabliert (OPoSSM (organotypic porcine spinal slice migration)-Assay). Die Astrozyten zeigten in dem Scratch-Assay eine stark erhöhte Migration, wogegen der Matrigel-Invasions-Assay ergebnislos blieb. Denn die Astrozyten starben auf der Membran des Assays ab. Das neu etablierte OPoSSM-Assay stellte sich im Vergleich zu Standardassays (Scratch-Assay, Matrigel-Invasions-Assay) als eine besonders kostengünstige, effektive und physiologische Methode heraus. In Semidünnschnitten und der konfokalen Mikroskopie konnte dargestellt werden, dass die Astrozyten in den Rückenmarksschnitten untereinander zu Einzelketten verknüpft an der Basallamina von Gefäßen wandern und dreidimensional in alle Ebenen des Rückenmarkschnittes eindringen. Die Migrationsfähigkeit der Astrozyten wurde in Bezug auf die Infiltrationstiefe und die Gesamtkettenanzahl durch alle MT-MMPs erhöht, wobei MT4- und MT6-MMP die stärksten Pro-Migratoren waren.

Das Dokument ist im Internet frei zugänglich - Hinweise zu den Nutzungsrechten