Funktionelle Analyse von CUX1 in tumorassoziierten Makrophagen des Pankreaskarzinoms

Das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) zeigt eine charakteristische Stromareaktion mit einer hohen Anzahl tumorinfiltrierender Makrophagen (TAM). Obwohl bekannt ist, dass eine hohe Anzahl von TAMs mit einer Verschlechterung der Prognose einhergeht, ist die Rolle dieses Zelltyps im Pankreaskarzinom nu...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Kühnemuth, Benjamin
Beteiligte: Michl, Patrick (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2014
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) zeigt eine charakteristische Stromareaktion mit einer hohen Anzahl tumorinfiltrierender Makrophagen (TAM). Obwohl bekannt ist, dass eine hohe Anzahl von TAMs mit einer Verschlechterung der Prognose einhergeht, ist die Rolle dieses Zelltyps im Pankreaskarzinom nur teilweise verstanden. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Makrophagen aus humanen und murinen Tumoren, u. a. auch PDAC, einen progressionsfördernden M2- oder alternativ aktivierten Phänotyp aufweisen. Der Transkriptionsfaktor CUX1 ist bekannt als wichtiger Mediator der Tumorprogression und ist assoziiert mit einer negativen Prognose. Die tumorfördernden Effekte von CUX1 wurden bisher vor allem seiner promigratorischen, proproliferativen und antiapoptotischen Wirkung in Tumorzellen zugeschrieben. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass CUX1 nicht nur von den Tumorzellen, sondern auch von den TAMs des PDAC exprimiert wird. Eine Analyse der CUX1-Expression in humanen Karzinomgeweben und einem genetischen Mausmodell des PDAC zeigten eine gesteigerte CUX1-Expression in Makrophagen aus Tumorgewebe. TGF-β, ein wichtiger Mediator der Tumorprogression, der in PDAC-Geweben stark exprimiert ist, wurde als Stimulator der CUX1-Expression in Makrophagen identifiziert. Mittels Überexpression und siRNA-vermitteltem Knockdown von CUX1 wurden eine Reihe von Zytokinen als durch CUX1 reprimiert identifiziert, welche mit dem im allgemeinen als antitumoral wirksamen M1-Phänotyp von Makrophagen assoziiert sind. Für zwei Zytokine, CCL5 und CXCL10, wurden die dieser Repression zugrunde liegenden Mechanismen durch Reporter-Assays, DNA-Pulldown-Experimente und Immunopräzipitationen weiter untersucht. CUX1 wurde als direkter Interaktionspartner von NF-κBp65 identifiziert, der dessen Bindung an die Zytokinpromotoren inhibiert. Darüber hinaus reduziert CUX1 die Acetylierung von NF-κB p65 an Lysin 310, vermutlich durch Rekrutierung von HDAC1. Passend zu diesen M1-antagonisierenden Effekten, inhibiert CUX1 in Makrophagen funktionell durch eine Veränderung sezernierter Zytokine die Attraktion von zytotoxischen T-Zellen und fördert die Angiogenese in vitro. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit CUX1 als wichtiger Modulator des Makrophagen-Phänotyps und der Makrophagen-Funktion sowie Antagonist der NF-κB-abhängigen Genexpression identifiziert. Dieses Wissen könnte zu einem besseren Verständnis der tumorfördernden Eigenschaften von Makrophagen beitragen und als neuer therapeutischer Ansatzpunkt dienen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0166