Entwicklung metallorganischer Verbindungen für die Verwendung in der Krebstherapie

Rhenium(I)-Komplexe für die Photodynamische Therapie Die photodynamische Therapie (PDT) ist eine vielversprechende Methode für die Behandlung von Krebs. Hierbei wird ein Photosensibilisator (PS) in Anwesenheit von Sauerstoff belichtet, um verschiedene reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS), wie 1O2, z...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Wähler, Kathrin Marga
Beteiligte: Meggers, Eric (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2014
Chemie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Rhenium(I)-Komplexe für die Photodynamische Therapie Die photodynamische Therapie (PDT) ist eine vielversprechende Methode für die Behandlung von Krebs. Hierbei wird ein Photosensibilisator (PS) in Anwesenheit von Sauerstoff belichtet, um verschiedene reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS), wie 1O2, zu produzieren, die im Anschluss den Zelltod induzieren. Bis jetzt beruhen viele der etablierten PS auf einem rein organischen Grundgerüst, wie Porphyrine, Chlorine, Phthalocyanine oder Porphycene. Bei Metallkomplexen handelt es sich aber um eine attraktive Verbindungsklasse für die PDT aufgrund ihrer Eigenschaft Singulett-Sauerstoff deutlich effektiver zu produzieren. Außerdem weisen sie eine größere strukturelle Vielfalt oder ungewöhnliche Reaktivitäten auf. Diese Dissertation beschäftigt sich mit der Entwicklung von Rhenium(I)-Komplexen für die photoaktiverte Krebstherapie. Um die Stabilität bzw. die Anregungswellenlänge dieser Verbindungen mit Pyridocarbazol-Ligand zu optimieren, wurde das Grundgerüst modifiziert. Durch den Austausch des monodentaten Liganden durch einen starken sigma-Donor, wie Trimethylphosphin oder Imidazol, konnte die Stabilität deutlich erhöht werden. Die Einführung eines pi-Donors am Indolring und eines sigma-Akzeptors am Pyridinring des Pyridocarbazol-Liganden führt zu einem bathochromen Shift der Absorptionsbande. Dadurch war es möglich, eine Rhenium(I)-Verbindung darzustellen, die sogar bei einer Wellenlänge > 620 nm den Zelltod in HeLa-Zellen induziert. Um einen Eindruck davon zu bekommen, welche Mechanismen innerhalb der Zelle ablaufen, wurden weitere Experimente durchgeführt. In diesem Zusammenhang konnte ein biotinylierter Komplex dargestellt werden, der in HeLa-Zellen lokalisiert wurde. Diese Rhenium(I)-Verbindung scheint sich in verschiedenen Membranen der Zelle anzulagern und dort den Mechanismus der Lipidperoxidation zu starten. Metallverbindungen mit einem Pyridocarbazol-Liganden sind sehr bekannte Proteinkinase-Inhibitoren. Aus diesem Grund wurden die Rhenium(I)-Komplexe ebenfalls auf ihre inhibitorischen Eigenschaften untersucht, was sich in IC50-Werten im nanomolaren Bereich für die Proteinkinase Pim1 bei einer ATP-Konzentration von 10 µM widerspiegelt. Diese Verbindungen zeigen also eine duale Funktionalität, da sie photozytotoxische Eigenschaften besitzen und Proteinkinasen inhibieren. Phenanthrolin-Komplexe als Proteinkinase-Inhibitoren Ein Teilgebiet der Arbeitsgruppe Meggers beschäftigt sich mit der Darstellung von Metallverbindungen als selektive und potente Proteinkinase-Inhibitoren. Die Komplexe basieren auf einem Pyridocarbazol-Liganden, der Wasserstoffbrücken-Bindungen zu der Scharnierregion der aktiven Tasche einer Kinase ausbilden kann. Ein großer Nachteil dieses Systems ist die aufwendige Synthese, die zu Problemen bei der Durchführung in größeren Maßstäben führt. Außerdem besitzt der Pyridocarbazol-Ligand eine Präferenz für einige Proteinkinasen. Diese Arbeit beschreibt die Darstellung eines neuen Pharmakophor-Liganden, der auf einem Phenanthrolin-Grundgerüst beruht. Der synthetisierte Ruthenium(II)-Komplex ist ein micromolarer Inhibitor für die Proteinkinasen DYRK1A, Pim1 und Pim2 bei einer ATP-Konzentration von 1 µM. Eine Co-Kristallstruktur der Verbindung mit Pim1 zeigt, dass der Komplex keine Wasserstoffbrücken-Bindungen mit der Scharnierregion der aktiven Tasche ausbildet. Stattdessen wechselwirkt er mit Aminosäure-Seitenketten, die auf der gegenüberliegenden Seite lokalisiert sind. Diese Organometallverbindung könnte also eine vielversprechende Leitstruktur für die Entwicklung potenter und selektiver Proteinkinase-Inhibitoren sein, die nicht mit der Scharnierregion wechselwirken.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2014.0105