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Titel:Der Einfluss der Neuwelt-Arenaviren Junín und Tacaribe auf die Apoptose der Wirtszelle
Autor:Wolff, Svenja
Weitere Beteiligte: Becker, Stephan (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2013
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2014/0003
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2014-00038
DOI: https://doi.org/10.17192/z2014.0003
DDC:610 Medizin
Titel (trans.):The Influence of Newworld-Arenaviruses on Host Cell Apoptosis
Publikationsdatum:2014-06-25
Lizenz:https://rightsstatements.org/vocab/InC-NC/1.0/

Dokument

Schlagwörter:
Arenavirus, Apoptosis, Arenavirus, Arenavirus, Apoptose, Apoptose

Zusammenfassung:
Arenaviren gehören zu den segmentierten negativsträngigen RNA-Viren und werden in die zwei Serogruppen der Alt- und Neuwelt-Arenaviren unterteilt. Die in dieser Arbeit untersuchten Virusspezies Junín (JUNV) und Tacaribe (TCRV) werden den Neuwelt-Arenaviren zugeordnet und stellen die Prototypen für hämorrhagische Fieber-verursachende bzw. apathogene Neuwelt-Arenaviren dar. Das in Argentinien endemische JUNV löst im Menschen hämorrhagisches Fieber aus und ist mit einer Mortalitätsrate von 30% ein hochpathogenes Arenavirus, wohingegen das eng verwandte TCRV nicht humanpathogen ist. Den Hauptbestandteil der Virionen stellt das Nukleoprotein NP dar. NP spielt eine entscheidende Rolle für die virale Replikation/Transkription sowie für die Unterdrückung der Immunantwort. Die ersten Analysen dieser Arbeit zur JUNV und TCRV NP-Charakterisierung zeigten interessanterweise, trotz einer 78%igen Übereinstimmung in der NP-Aminosäuresequenz, einen deutlichen Unterschied bei der Expression von JUNV und TCRV NP. Für JUNV NP konnten sowohl bei rekombinanter NP-Expression als auch in der Infektion NP-spezifische Spaltprodukte mit einer Größe von etwa 62, 53, 47 und 40 kDa beobachtet werden, die im Falle von TCRV NP nicht auftraten. Die Analyse der JUNV NP-Aminosäuresequenz wies potentielle Caspase-Spaltmotive auf. Mittels Punktmutationen, die zu einer Veränderung im JUNV NP-Expressionsmuster und dem Ausbleiben bestimmter Spaltprodukte führten, wurden die Motive DVKD und QEHD als die Spaltstellen identifiziert, die für die Generierung der 47 kDa und 40 kDa Spaltprodukte genutzt werden. Es konnte ferner beobachtet werden, dass die Intensität der JUNV NP-Spaltung direkt mit der Caspase-Aktivität zusammenhängt, da eine Steigerung der Caspase-Aktivität zu einer verstärkten NP-Spaltung, die Inhibition der Caspase hingegen zu einer verringerten NP-Spaltung führte. Basierend auf diesen Ergebnissen konnte JUNV NP als ein spezifisches Substrat zellulärer Caspasen identifiziert werden. Interessanterweise zeigte sich, dass JUNV NP, nicht jedoch TCRV NP, in Abwesenheit weiterer viraler Proteine in der Lage ist, die Caspase 3-Spaltung in apoptotischen Zellen zu unterdrücken und dass diese anti-apoptotische Eigenschaft durch den Spaltungsprozess von JUNV NP vermittelt wird. Zusammengefasst zeigt sich, dass JUNV NP, im Gegensatz zu TCRV NP, ein Substrat von Caspasen darstellt und durch die Caspase-vermittelte JUNV NP-Spaltung eine anti-apoptotische Eigenschaft besitzt. Basierend auf diesen Beobachtungen wurde die Bedeutung der fehlenden NP-Spaltung und anti-apoptotischen Funktion für TCRV untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass TCRV deutlich Apoptose in der infizierten Zelle induziert. In TCRV-infizierten Zellen wurden Apoptosemerkmale wie Caspase 3- und PARP-Spaltung, Chromatinkondensation sowie die Bildung von apoptotic bodies detektiert. Eine genauere Charakterisierung der TCRV-induzierten Apoptose ergab, dass die Induktion zu einem späten Zeitpunkt der Infektion erfolgt und Zelltyp-abhängig ist. Ferner wurde mittels UV-inaktiviertem TCRV demonstriert, dass die Apoptose vermutlich durch virale Replikation/Transkription und Akkumulation viraler Proteine im Zytoplasma und nicht durch die Bindung und den Eintritt in die Zelle ausgelöst wird. Die Spaltung von Caspase 8 und 9 in TCRV-infizierten Zellen deutete zudem daraufhin, dass die TCRV-induzierte Apoptose unter Beteiligung des extrinsischen und des intrinsischen Signalwegs vermittelt wird. Interessanterweise zeigten TCRV-Wachstumskinetiken, dass die Inhibition der Caspasen zu verminderten Virustitern, die Aktivierung von Caspasen hingegen zu erhöhten Virustitern führt. TCRV hat somit durch die fehlende NP-Spaltung als anti-apoptotischen Mechanismus keinen Nachteil während der Infektion, sondern benötigt im Gegenteil die apoptotischen Prozesse für eine effiziente Virusproduktion und -freisetzung. Mit der vorliegenden Arbeit konnte erstmals für Arenaviren eine anti-apoptotische Funktion identifiziert werden, die über die NP-Spaltung durch zelluläre Caspasen vermittelt wird. Zusätzlich zeigen die aufgeführten Daten zum ersten Mal, dass JUNV und TCRV, trotz enger phylogenetischer Verwandtschaft, unterschiedliche Mechanismen besitzen, um Apoptose in der Wirtszelle zu modulieren. Während JUNV mittels NP-Spaltung Apoptose in der infizierten Wirtszelle gezielt unterdrückt, benötigt TCRV apoptotische Prozesse, um zu vergleichbaren Titern wie JUNV heranzuwachsen. Durch die vergleichenden Analysen von JUNV und TCRV NP konnten in dieser Arbeit Funktionen und Unterschiede zwischen den beiden Spezies identifiziert werden, die eine entscheidende Auswirkung auf die Virus-Wirtszell-Interaktion haben und in Zukunft helfen könnten, die signifikanten Pathogenitätsunterschiede der Viren zu erklären.

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  28. Abbildungs-und Tabellenverzeichnis Abb. 1.1: Geographische Verbreitung der Arenaviren Abb. 1.2: Die Familie der Arenaviren Abb. 1.3: Struktur eines Arenaviruspartikels Abb. 1.4: Struktur der Arenavirus-Genomsegmente Abb. 1.5: Schematische Darstellung der arenaviralen Transkription und Replikation Abb. 1.6: Replikationszyklus von Arenaviren Abb. 1.7: Schematische Darstellung von Caspasen Abb. 1.8: Schematische Darstellung der Apoptose Abb. 4.1: Immunfluoreszenzanalyse von JUNV und TCRV NP Abb. 4.2: Rekombinante Expression von JUNV und TCRV NP in VeroE6-Zellen Abb. 4.3: Spaltung von rekombinant exprimiertem JUNV NP in verschiedenen Zelllinien Abb. 4.4: JUNV NP-Spaltprodukte in infizierten VeroE6-Zellen und aufgereinigten Viruspartikeln Abb. 4.5: Schematische Darstellung der linearen JUNV NP-Struktur mit potentiellen Caspase-Spaltmotiven Abb. 4.6: Mutation potentieller Caspase-Spaltstellen in JUNV NP Abb. 4.7: Einbau der JUNV NP Mutanten in Z-induzierte VLPs Abb. 4.8: Immunfluoreszenzanalyse der JUNV NP Mutanten Abb. 4.9: Mutationsanalyse der potentiellen Caspase-Spaltstellen in JUNV NP Abb. 4.10: Mutationsanalyse der JUNV NP Mutanten in HEK293-Zellen Abb. 4.11: Quantifizierung der JUNV NP-Spaltprodukte Abb. 4.12: Apoptose-Induktion in VeroE6-Zellen durch Camptothecin-Behandlung Abb. 4.13: Caspase-Hemmung durch den Inhibitor Z-VAD-FMK Abb. 4.14: JUNV NP-Spaltung in Anwesenheit des Caspase-Aktivators Camptothecin Abb. 4.15: JUNV NP-Spaltung in Anwesenheit des Caspase-Inhibitors Z-VAD-FMK Abb. 4.16: Bildung der JUNV NP-Spaltprodukte in Abhängigkeit der Caspase- Aktivität Abb. 4.17: Caspase 3-Spaltung in apoptotischen VeroE6-Zellen in Anwesenheit von JUNV NP oder TCRV NP Abb. 4.18: Caspase 3-Spaltung in apoptotischen VeroE6-Zellen in Anwesenheit von JUNV NP oder JUNV NP (NVKN+QEHN) Abb. 4.19: Mikroskopische Analyse auf CPE-Bildung oder Chromatinkondensation in JUNV-infizierten VeroE6-Zellen Abb. 4.20: Analysen von Caspase 3-und PARP-Spaltung in JUNV-infizierten VeroE6-Zellen Abb. 4.21: Caspase 3-Spaltung in TCRV-infizierten VeroE6-Zellen Abb. 4.22: CPE-Bildung und Chromatinkondensation in TCRV-infizierten VeroE6- Zellen Abb. 4.23: Caspase 3/7-Aktivität in TCRV-infizierten VeroE6-Zellen Abb. 4.24: Mikroskopische Analyse von VeroE6-Zellen auf CPE-Bildung und Chromatinkondensation nach Zugabe von TCRV und UV-inaktiviertem TCRV Abb. 4.25: Analyse von Caspase 3-und PARP-Spaltung in VeroE6-Zellen nach Zugabe von TCRV und UV-inaktiviertem TCRV Abb. 4.26: UV-Inaktivierung von TCRV verhindert die Aktivierung von Effektorcaspasen in infizierten VeroE6-Zellen Abb. 4.27: Caspase 8 und 9-Spaltung in TCRV-infizierten VeroE6-Zellen Abb. 4.28: TCRV-Infektion von verschiedenen Zelllinien Abb. 4.29: Caspase 3/7-Aktivierung in TCRV-infizierten Zellen Abb. 4.30: TCRV-Wachstum in infizierten VeroE6-Zellen nach Caspase-Inhibition Abb. 4.31: TCRV-Wachstum in infizierten VeroE6-Zellen nach Caspase-Aktivierung Abb. 5.1: Konservierung der vier potentiellen für JUNV NP ermittelten Caspase- Spaltstellen (GraBCas) in anderen Arenavirus Spezies Abb. 5.2: Modell zur Apoptose-Modulation durch JUNV und TCRV
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