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Zusammenfassung:
Adipositas ist eines der größten Gesundheitsprobleme der modernen Wohlstandsgesellschaft und einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung von Diabetes mellitus Typ II. Beiden metabolischen Störungen liegen Veränderungen des neuroendokrinen Systems zu Grunde. Hierbei ist vor allem der Verlust der Leptinsensitivität zu nennen, die für die Verknüpfung von Adipositas und Diabetes Typ II verantwortlich sein könnte. Mittlerweile ist das zentrale Nervensystem, insbesondere der mediobasale Hypothalamus (MBH), als Hauptregulationszentrum der zentralen Energie- und Glukosehomöostase anzusehen. Daher ist der Zusammenhang von Adipositas und Diabetes mellitus Typ II auf eine Modulation der beteiligten Signalwege im zentralen Nervensystem zurückzuführen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Verlust der zentralen Leptinsignalweiterleitung adipöser Individuen maßgeblich an dem Zusammenhang von Adipositas und Diabetes mellitus Typ II beteiligt ist. Darüber hinaus interagierte Leptin mit dem zentralen WNT/β Catenin- (WNT) Signalweg und inhibierte dabei das Schlüsselenzym, die Glykogen- Synthase- Kinase- 3β (GSK-3β), in Neuronen des MBH. Des Weiteren waren die positiven Effekte von Leptin auf den Glukosemetabolismus von einem intakten WNT- Signalweg abhängig. Im Einklang mit diesen Ergebnissen ging eine zentrale Inhibition der GSK-3β mit einer verstärkten Aktivierung des hypothalamischen Insulin- Signalweges einher, verbesserte die Glukosetoleranz und verringerte die Nahrungsaufnahme von leptindefizienten Mäusen. Eine erhöhte Aktivität im MBH hingegen war mit Adipositas assoziiert, steigerte die Nahrungsaufnahme, führte zu Regulationsstörungen der Energie- und Glukosehomöostase und war mit einer verminderten Leptinsensitivität assoziiert. Diese Daten legen nahe, dass Leptin seine katabolen Eigenschaften über die hypothalamische GSK-3β vermittelt und, dass dieses Enzym als zentraler Regulator des Energie- und Glukosemetabolismus angesehen werden kann. Neben dem zentralen Verlust der Leptinsignalweiterleitung spielen auch noch andere, mit dem Körperfett assoziierte, Faktoren eine entscheidende Rolle bei der zentralen Regulation des Glukosemetabolismus. Neuere Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass die Veränderungen der zentralen Signalwege auf eine hypothalamische Inflammation zurückzuführen sein könnten. Die Zunahme des Fettgewebes geht mit einer erhöhten Sekretion von Zytokinen einher, die pro-inflammatorische Signalwege im Hypothalamus induzieren können. Es konnte gezeigt werden, dass eine erhöhte Aktivität der pro-inflammatorischen c-Jun N-terminale Kinase (JNK) in verschiedenen Nuclei des MBH mit Adipositas assoziiert ist. Die akute Inhibition dieser zentralen Kinase führte zu einer erhöhten Aktivierung des zentralen Insulin- Signalweges und verbesserte die Glukosetoleranz. Die Daten deuten darauf hin, dass die beobachteten Effekte auf eine Inhibition der zentralen GSK-3β zurückzuführen waren, wodurch die Rolle dieser Kinase in der zentralen Regulation der Glukosehomöostase weiter bekräftigt wurde. Neben der JNK ist auch der zentrale pro-inflammatorische NF-κB- Signalweg mit Adipositas verknüpft und eine Aktivierung wird mit einer aktiven GSK-3β in Verbindung gebracht. Eine akute Inhibition dieses Signalweges, mit dem Flavonoid Butein, brachte eine Verbesserung der Glukosetoleranz von diabetischen und adipösen Mäusen mit sich. Des Weiteren verminderte die chronische Inhibition des NF-κB- Signalweges (mittels Gentherapie) im MBH die Zunahme des Körpergewichtes und der Körperfettmasse von Mäusen auf einer hochkalorischen Diät. Dabei verbesserte diese Behandlung die Glukosetoleranz der Tiere, erhöhte die Sauerstoffaufnahme, den Energieverbrauch sowie die basale metabolische Rate und war mit einer erhöhten Leptinsensitivität verbunden. Mit dieser Arbeit konnten neue Aspekte der zentralen Regulation der Energie- und Glukosehomöostase entschlüsselt werden. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die zentrale GSK-3β ein Schlüsselenzym ist, welches die metabolischen Eigenschaften von Leptin und Insulin vermittelt. Die Aktivierung dieser hypothalamischen Kinase durch pro-inflammatorische Signalwege scheint die Entstehung einer zentralen Leptinresistenz zu vermitteln, was eine Dysregulation der Glukosehomöostase nach sich zieht. Die zentrale Inhibition dieses Enzyms oder der zugrundeliegenden Inflammation liefert somit neue therapeutische Interventionsmöglichkeiten bei der Entstehung von Adipositas und Diabetes mellitus Typ II.

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