Humane Autoantikörper bei Prionerkrankungen

Prionerkrankungen sind bislang nicht therapierbare, grundsätzlich tödlich verlaufende Krankheiten, die infektiösen Charakter besitzen. Dabei kommt es zur Fehlfaltung eines physiologisch vorkommenden Proteins, des zellulär exprimierten Prion Proteins PrPC. PrPC wird in eine stabile, unlösliche Form P...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Röttger, Yvonne
Beteiligte: Dodel, Richard (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2013
Nervenheilkunde
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Prionerkrankungen sind bislang nicht therapierbare, grundsätzlich tödlich verlaufende Krankheiten, die infektiösen Charakter besitzen. Dabei kommt es zur Fehlfaltung eines physiologisch vorkommenden Proteins, des zellulär exprimierten Prion Proteins PrPC. PrPC wird in eine stabile, unlösliche Form PrPSc gefaltet, welches Aggregate bilden und sich im Gehirn in Form von Prionplaques ablagern kann. Dadurch kommt es zu einem pro¬gressiven Neuronenverlust begleitet von einer profunden Mikrogliaaktivierung und ei¬ner Vakuolisierung der Hirnmasse. Studien in Zellkulturen und im Mausmodell haben ge¬zeigt, dass Immunisierungsstrategien als potentielle Therapien bei Prionerkrankun¬gen in Betracht gezogen werden können. Natürlich vorkommende Autoantikörper (nAbs) wurden schon bei der Alzheimer- und Parkinson-Erkrankung nachge¬wie¬sen und auf ihre Wirksamkeit untersucht. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Wirkweise von Prion-spezifischen nAbs (nAbs-PrP) in vitro bei Prion¬erkran¬kungen. Wir konnten erstmalig nAbs-PrP gegen das Prionproteinfragment PrP106-126 A117V im Serum und CSF gesunder Probanden detektieren. Darüber hinaus konnten nAbs-PrP aus ei¬nem kommerziell erwerblichen Pool intravenöser Immunglobuline (IVIg) mit-tels Affini¬täts¬chromatographie isoliert werden. Der Nachweis von nAbs-PrP in huma-nem Serum und CSF von gesunden Spendern impliziert eine physiologische Rolle von nAbs-PrP bei der Kon¬ver¬¬sion von PrPC zu PrPSc. Tatsächlich konnte in der vor¬lie-genden Arbeit ge¬zeigt werden, dass nAbs-PrP die Fibrillenbildung des Peptids PrP106-126 A117V konzen¬tra¬tions¬abhängig inhibieren. Auch die toxische Wirkung des Peptides auf Neu¬rone konnte durch nAbs-PrP gehemmt werden, was vermutlich mit dem hemmen¬den Einfluss auf die Fibrillenbildung einhergeht. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass nAbs-PrP ver¬¬mutlich eine bedeutende Rolle bei der Mikroglia-vermittelten Prion-„Clearance“ spielen. Eine Behandlung der Mikrogliazellen mit nAbs-PrP führte zu einer ver¬¬stärkten Pha¬gozytose von PrP106-126 A117V, die weder in einer Induktion pro-in¬flamma¬tori¬scher Zytokine noch in einer Einschränkung der Zellvitalität resultierte. Durch den Ein¬satz verschiedener Phagozytose-Inhibitoren konnte gezeigt werden, dass wahr¬schein¬lich zwei unterschiedliche Mechanismen für die Phagozytose von fi-brilliertem Prion¬pep¬tid einerseits und für die nAbs-PrP-vermittelte Prionaufnahme anderer¬seits ver¬ant¬wort¬lich sind. Zusammenfassend konnte in vitro gezeigt werden, dass nAbs-PrP in die patholo¬gi¬schen Prozesse der Prionkonversion und -toxizität eingreifen können. nAbs-PrP lösten dabei keine inflammatorische Reaktion in Mikrogliazellen aus, sondern wirkten fördernd auf die „Clearance“ von fibrillierten Prionpeptiden. Diese Ergebnisse legen nahe, den Effekt von nAbs-PrP auf den Krankheitsverlauf in vivo zu untersuchen.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2013.0634