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Insbesondere seit den 80er Jahren des letzten Jahrhunderts finden Entlassungen von Arzneimitteln und/oder der zugehörigen Indikation aus der Verschreibungspflicht (Rx) in den Bereich Selbstmedikation OTC), so genannte "Rx-to-OTC Switches", nicht nur in den USA, sondern zunehmend auch in Europa Verbreitung. Patienten profitieren dabei von einem direkteren und schnelleren Zugang zu einem breiteren Arzneimittelspektrum, dem andererseits die Risiken einer fehlenden ärztlichen Kontrollinstanz gegenüberstehen. Nichtsdestotrotz hat sich heute, ausgehend von der anfänglichen Entlassung von Medikamenten zur Behandlung akuter, leichter und selbstlimitierender Krankheitsbilder, eine Tendenz hin zur Entlassung zunehmend komplexerer Arzneimitteltherapien zur Behandlung und Prävention (semi-)chronischer Erkrankungen etabliert. Der Wert dieser Entwicklung für das Gesundheitswesen ergibt sich dabei nicht nur aus dem wachsenden Bewusstsein der Bevölkerung für Krankheitsrisiken und -folgen sowie entsprechende eigenverantwortlicher Therapiemaßnahmen, sondern auch aus einer damit verbundenen langfristigen Entlastung der Gesundheitssysteme. Wachsende Anforderungen an Arzneimittelinformation sowie eigenständiges Therapiemanagement und vor allem Therapiesicherheit als notwendige Begleitelemente gehen damit zwangsläufig einher. Innovative Entwicklungen im Bereich Selbstmedikation durch den Rx-to-OTC Switch geeigneter Therapieoptionen zeichnen sich demnach zwar durchaus ab, sind jedoch grundsätzlich von Komplexität und hoher Ressourcenbindung geprägt, was eine angemessene Unterstützung durch das gesetzliche und regulatorische Umfeld erforderlich macht. Der europäische Gesetzgeber hat daher mit Einführung von Artikel 74a, Richtlinie 2004/27/EC, die Möglichkeit der Vergabe einer einjährigen Exklusivitätsperiode etabliert, sofern der Switch auf Basis "signifkanter" präklinischer oder klinischer Daten beschieden wurde. Das Instrument "Datenexklusivität" gehört zu den geistigen Eigentumsrechten und untersagt in diesem Fall den Arzneimittel-Zulassungsbehörden, sich im Rahmen der Prüfung generischer Zulassungsanträge auf originäre Switchdaten zu beziehen, was die Bearbeitung und gegebenenfalls Zulassung letzterer faktisch erst nach Ablauf eines Jahres möglich macht. Zielstellung: Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die folgenden Hypothesen bezüglich der Möglichkeit der Vergabe von Datenexklusivität für Rx-to-OTC Switches in Europa zu überprüfen bzw. zu substantiieren: Hypothese 1: Anhand der angegebenen Kriterien und Datenkategorien ist es unter den aktuellen gesetzlichen Rahmenbedingungen in Europa praktisch nicht möglich, Datenexklusivität für Rx-to-OTC Switches zu erhalten. Hypothese 2: Vorhandene Kriterien und Datenkategorien müssen präzisiert und neue definiert werden, um die Vergabe und den Erhalt von Datenexklusivität bei Rx-to-OTC Switchen möglich zu machen. Methodik: Eine umfangreiche Literaturrecherche zu den Themen "Rx-to-OTC Switch" und "Datenexklusivität" bildete die Grundlage der Status-quo-Analyse und der Hypothesengenerierung. Der Hypothesenüberprüfung diente eine retrospektive Analyse des Rx-to-OTC Switches von Clotrimazol zur Behandlung von Vaginalmykosen (am Beispiel des Originatorpräparates Canesten® GYN von Bayer) unter den gegenwärtigen Prämissen zur Vergabe von Datenexklusivität. Darüber hinaus wurden ausgewählte nationale und internationale Experten mithilfe eines qualitativen Fragebogens zur Einschätzung der aktuellen gesetzlichen Rahmenbedingungen und zu Vorschlägen bezüglich deren Präzisierung bzw. Novellierung unter den Aspekten OTC-Relevanz, Qualität und Machbarkeit interviewt. Auf Basis einer weiteren Literaturrecherche wurde der Einsatz sogenannter "Propensity Scores" bei der statistischen Auswertung von Beobachtungsstudien zur Erhöhung der Datenvalidität als mögliches Qualitätskriterium für eine Exklusivitätsvergabe diskutiert. Eignung und Praktikabilität dieses Ansatzes wurden nachfolgend anhand eines existenten Datensatzes überprüft. Ergebnisse: Beide Hypothesen konnten durch die Forschungsergebnisse bestätigt werden. Die retrospektive Analyse des Clotrimazol-Switches zeigt, dass sich für einen im Lebenszyklus weit fortgeschrittenen Switch-Kandidaten in Anbetracht umfangreicher präklinischer und klinischer Daten vor und für die Rx-Zulassung kaum eine Möglichkeit für die Generierung neuer potentiell "signifikanter" Daten bietet. Vor allem die Sinnhaftigkeit präklinischer Daten wurde in diesem Zusammenhang von einem Groß-teil der Experten hinterfragt. Die "Signifikanz" neuer Daten wurde vielmehr im Sinne einer Relevanzfür die mit der Statusänderung angestrebte Selbstmedikation gesehen. Vor diesem Hintergrund sind die aktuell in den Gesetzestexten verwendeten Terminologien und Datenkategorien nicht nur unspezifisch, sondern auch praktisch kaum anwendbar, sofern in rein konservativem Sinne interpretiert. In der zugehörigen Switchguideline aufgeführte Kriterien sind ebenso wenig ausreichend konkret. Für eine erfolgreiche Vergabe von Datenexklusivität im Rahmen zukünftiger Rx-to-OTC Switches ist folglich eine Präzisierung vorhandener bzw. die Definition neuer Kriterien und Datenkategorien unter Berücksichtigung der Besonderheiten der Selbstmedikation nötig. Dies wurde von den Befragten auch mit Blick auf die steigenden Anforderungen im Rahmen der Entlassung zunehmend komplexerer Therapieoptionen im Grundsatz mehrheitlich befürwortet. Von besonderer Bedeutung ist dabei in erster Linie eine Erweiterung der Definition klinischer Daten über die klassischen Phase I-III bzw. IV Daten hinaus. In Anbetracht der fehlenden ärztlichen Überwachung im angestrebten Status der Selbstmedikation sollte diese explizit auch Daten zu Selbstdiagnose, Patientenverhalten und Arzneimittelutilisation aus nicht-interventionellen Beobachtungsstudien(NIS) einbeziehen, um Wirksamkeit und Sicherheit auch unter OTC-Bedingungen antizipieren zu können. Unter Einhaltung wissenschaftlich anerkannter Qualitätsstandards liefern letztere wichtige Erkenntnisse bezüglich Therapiepraxis, -erfolg und -sicherheit unter Alltagsbedingungen. Durch den nicht-experimentellen Studiencharakter kann es jedoch unter Umständen zu Verzerrungen der Studienergebnisse kommen. Mithilfe bestimmter statistischer Verfahren wie der sogenannten Propensity-Score-Analyse können diese minimiert und damit die Validität der Ergebnisse erhöht werden. Als wesentliches Qualitätskriterium für NIS Daten sollte diesem Ansatz daher bei deren Bewertung für die Vergabe von Datenexklusivität Rechnung getragen werden. Im Bereich "Präklinik" lassen sich dagegen nur wenige Szenarien wie z.B. die Ermittlung von Interaktionspotentialen als potentiell OTC- und damit exklusivitätsrelevant definieren. Die Reanalyse bereits existenter präklinischer und klinischer Studienergebnisse unter OTC-Aspekten wird als exklusivitätsunterstützend, jedoch nicht ausreichend erachtet. Durch die Aufnahme einer zusätzlichen "nicht-klinischen" Datenkategorie in den relevanten Gesetzestext sollten darüber hinaus auch Erkenntnissen aus epidemiologischen oder Marktforschungsuntersuchungen sowie Umfrage-Ergebnissen entsprechende Berücksichtigung finden. Nicht selten liefern diese für eine Switchentscheidung essentielle Informationen zu Compliance, Patientenzufriedenheit, Lebensqualität etc. Konzepte zur Risikominimierung im Falle der Entlassung komplexerer Therapieoptionen inklusive umfangreicher Informations- und Edukationsprogramme für Patienten wie Fachpersonal, Abgabemodelle oder auch Therapiemanagement/-monitoring Instrumente für Patienten würden ebenfalls hierunter fallen, sofern nicht in die klinische Datengenerierung z.B. im Rahmen einer NIS eingebunden. Schlussfolgerung: Um ihre Funktion hinsichtlich der Initiative innovativer, komplexer Rx-to-OTC Switches zukünftig faktisch erfüllen zu können, müssen die gegenwärtigen gesetzlichen Rahmenbedingungen für die Vergabe von Datenexklusivität spezifiziert bzw. modifiziert werden. In der vorliegenden Arbeit wurden Vorschläge für Kriterien und Datenkategorien für die Qualifikation von Daten für die Vergabe von Datenexklusivität bei Rx-to-OTC Switches erarbeitet. Unter dem Aspekt der damit verbundenen Anforderungen und Anstrengungen auf Seiten des pharmazeutischen Unternehmers, vor allem aber mit Blick auf die für eine erfolgreiche Einführung und Etablierung eines Switches nötige Transparenz und Konsistenz hinsichtlich essentieller Begleitmaßnahmen wie z.B. Information und Edukation, wird zudem eine Verlängerung der derzeitigen einjährigen Exklusivitätsperiode empfohlen. In jedem Fall ist es vor dem Hintergrund der in dieser Arbeit diskutierten Thematik wünschenswert, im Rahmen von oftmals unterschiedlichen Interessen oder Meinungen unterliegenden Rx-to-OTC Switchentscheidungen eine fundierte wissenschaftliche Bewertung als zentralen Bestandteil eines solchen Prozesses zu etablieren, die der angestrebten Statusänderung angemessen und entsprechend transparent ist.

Bibliographie / References

1. Wacholder, S (1992a). " Selection of controls in case-control studies I. Principles " . In: American Journal of Epidemiology 135.9, pp. 1019–1028. ISSN: 1312-1723.
2. WHO (2000). Guidelines for the Regulatory Assessment of Medicinal Products for Use in Self- Medication. English. URL: http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/s2218e/s2218e. pdf (visited on 01/15/2012).
3. Watterson, B (Apr. 1993). Calvin and Hobbes. Kansas City: Universal Press Syndicate.
4. Lunceford, J and M Davidian (2004). " Stratification and weighting via the propensity score in estimation of causal treatment effects: a comparative study " . English. In: Statistics in Medicine 23.19, pp. 2937–2960.
5. Yanovitzky, I (2005). " Estimating causal effects of public health education campaigns using propensity score methodology " . In: Evaluation and Program Planning 28.2, pp. 209–220. ISSN: 0149-7189.
6. Holland, P (1986). " Statistics and Causal Inference " . English. In: Journal of the American Statis- tical Association 81.396, pp. 945–960. ISSN: 0162-1459.
7. Efron, B and R Tibshirani (1993). An Introduction to the Bootstrap. English. New York: Chapman & Hall. ISBN: 0412042312 9780412042317.
8. Zanutto, E (2006). " A Comparison of Propensity Score and Linear Regression Analysis of Com- plex Survey Data " . In: Journal of Data Science 4, pp. 67–91.
9. Goodman, S (1999). " Toward Evidence-Based Medical Statistics. 1: The P Value Fallacy " . English. In: Annals of Internal Medicine 130.12, pp. 995–1004. ISSN: 0003-4819.
10. Spencer, H (June 2002). " The Rx-to-OTC switch of Claritin, Allegra, and Zyrtec: an unprecedented FDA response to petitioners and the protection of public health " . In: American University Law Review 51.5, pp. 999–1050. ISSN: 0003-1453.
11. — (Dec. 2011). " Improving the Decision-Making Process for Nonprescription Drugs: A Frame- work for Benefit-Risk Assessment " . In: Clinical Pharmacology & Therapeutics 90.6, pp. 791– 803. ISSN: 0009-9236. DOI: 10.1038/clpt.2011.231.
12. Marwick, C (July 1997). " From Rx to OTC: more drugs make the switch " . In: The Journal of the American Medical Association 278.2, p. 103. ISSN: 0098-7484.
13. — (2007). " Estimating Treatment Effects Using Observational Data " . In: The Journal of the Amer- ican Medical Association 297.3, pp. 314–316. ISSN: 0098-7484.
14. Curry, S et al. (2003). " Self-administered treatment for smoking cessation. " English. In: Journal of Clinical Psychology 59.3, pp. 305–319. ISSN: 0021-9762.
15. MacDonald, T (2002). " The safety of drugs for OTC use: what evidence is required for an NSAID switch? " In: Pharmacoepidemiology and Drug Safety 11.7, pp. 577–584. ISSN: 1053-8569.
16. Miettinen, O (1983). " The need for randomization in the study of intended effects. " In: Statistics in Medicine 2.2, pp. 267–271. ISSN: 0277-6715.
17. Schnetzler, G and C Hayward (2011). " Overview of Guidelines and Recommendations for the Planning, Conduct and Reporting of Company-Sponsored Observational, Noninterventional Studies in Europe " . English. In: Pharmaceutical Medicine 25.4, pp. 235–244. ISSN: 1178- 2595.
18. Enns, T et al. (2011). " Freier Preiswettbewerb auf dem deutschen OTC-Markt Das Verhalten von Apotheken und " mass Market " " . German. In: Pharmacoeconomics -German Research Articles 9.1, pp. 3–10. ISSN: 1612-3727.
19. Melin, J (2004). " A consumer use study of over-the-counter Lovastatin (CUSTOM) " . In: The American Journal of Cardiology 94.10, pp. 1243–1248. ISSN: 0002-9149.
20. Biondi-Zoccai, G et al. (2011). " Are propensity scores really superior to standard multivariable analysis? " English. In: Contemporary Clinical Trials 32.5, pp. 731–740. ISSN: 1551-7144.
21. Camp, S et al. (2003). " The benefits and risks of over-the-counter availability of levonorgestrel emergency contraception " . English. In: Contraception 68.5, pp. 309–317. ISSN: 0010-7824.
22. — (2008). " Ten years after the Rx-to-OTC switch of nicotine replacement therapy: What have we learned about the benefits and risks of non-prescription availability? " In: Health Policy 86.1, p. 17. ISSN: 0168-8510.
23. — (2003). " " Actual use " study of emergency contraceptive pills provided in a simulated over-the- counter manner " . In: Obstetrics & Gynecology 102.1, pp. 17–23. ISSN: 0029-7844.
24. Palumbo, F (Apr. 1991). " The impact of the Rx to OTC switch on practicing pharmacists " . In: American Pharmacy NS31.4, pp. 41–44. ISSN: 0160-3450.
25. Fendrick, A (Jan. 2004). " Self-selection and use patterns of over-the-counter omeprazole for fre- quent heartburn " . In: Clinical Gastroenterology and Hepatology 2.1, pp. 17–21. ISSN: 1542- 3565.
26. — (1979). " Using Multivariate Matched Sampling and Regression Adjustment to Control Bias in Observational Studies " . English. In: Journal of the American Statistical Association 74.366a, pp. 318–328. ISSN: 0162-1459.
27. — (1997). " Estimating causal effects from large data sets using propensity scores " . In: Annals of Internal Medicine 127.8, pp. 757–763.
28. Brass, E et al. (2009). " Analysis of multiple end points in consumer research in support of switch- ing drugs from prescription to over-the-counter status: The concept of end-point hierarchies " . English. In: Clinical Pharmacology & Therapeutics 85.4, pp. 369–374. ISSN: 0009-9236.
29. Fuster, V and B Mearns (2009). " Lipid Lowering: Education is key. " English. In: Nature Reviews Cardiology 6.10, pp. 609–610. ISSN: 1759-5002.
30. Mahecha, L (2006). " Rx-to-OTC switches: trends and factors underlying success " . In: Nature Re- views Drug Discovery 5.5, p. 380. ISSN: 1474-1776.
31. Schwartz, S et al. (2008). " Compliance, behavior change, and weight loss with orlistat in an over- the-counter setting " . English. In: Obesity (Silver Spring, Md.) 16.3, pp. 623–629. ISSN: 1930- 7381.
32. Concato, J (2000). " Randomized, controlled trials, observational studies, and the hierarchy of re- search designs. " In: The New England Journal of Medicine 342.25, pp. 1887–1892. ISSN: 0028- 4793.
33. Brass, E (Sept. 2001). " Changing the status of drugs from prescription to over-the-counter avail- ability " . In: The New England Journal of Medicine 345.11, pp. 811–816.
34. Achanta, A and C Rhodes (2003). " OTC Switch Case History Evaluation: Nicorette® " . EN. In: Clinical Research and Regulatory Affairs 20.1, pp. 15–26. ISSN: 1060-1333.
35. Ray, W (Nov. 2003). " Evaluating Medication Effects Outside of Clinical Trials: New-User De- signs " . In: American Journal of Epidemiology 158.9, pp. 915–920. ISSN: 0002-9262.
36. Rosenbaum, P (1983). " The central role of the propensity score in observational studies for causal effects " . In: Biometrika 70.1, pp. 41–55. ISSN: 0006-3444.
37. Aronson, J (2009). " From prescription-only to over-the-counter medicines ('PoM to P'): time for an intermediate category " . In: British Medical Bulletin 90, pp. 63–69. ISSN: 0007-1420.
38. Creyer, E (Jan. 2001). " Changing a drug from Rx to OTC status: the consumer behavior and pub- lic policy implications of switch drugs " . In: Journal of Product & Brand Management 10.1, pp. 52–64. ISSN: 1061-0421.
39. Black, N (1996). " Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care " . English. In: British Medical Journal 312.7040, pp. 1215–1218. ISSN: 0959-8138.
40. — (2005b). " Switching prescription drugs to over the counter " . English. In: British Medical Jour- nal 330.7481, pp. 39–41. ISSN: 0959-8138.
41. Shiffman, S (1997). " Public health benefit of over-the-counter nicotine medications " . In: Tobacco Control 6.4, pp. 306–310. ISSN: 0964-4563.
42. Plempel, M (1982). " On the Action Kinetics of Clotrimazole " . In: Chemotherapy 28.1, pp. 22–31. ISSN: 0009-3157.
43. Schondelmeyer, S (1985). " Pharmacists, pharmaceuticals, and drug information in the 21st cen- tury " . In: Drug Information Journal 19.2, pp. 185–193. ISSN: 0092-8615.
44. — (1999). " The Over-the-Counter Scientific/Regulatory Paradigm " . English. In: Drug Informa- tion Journal 33.3, pp. 799–804. ISSN: 0092-8615.
45. Rosenau, P (1994). " Rx-to-OTC switch movement " . In: Medical Care Research and Review 51.4, pp. 429–466. ISSN: 0025-7087.
46. Hodgson, R et al. (2007). " Measurement of long-term outcomes in observational and randomised controlled trials " . English. In: The British Journal of Psychiatry 50.Supplement, pp. 78–84. ISSN: 0960-5371.
47. Adamini, S (2009). " Policy Making on Data Exclusivity in the European Union: From Industrial Interests to Legal Realities " . In: Journal of Health Politics, Policy and Law 34.6, pp. 979–1010. ISSN: 0361-6878.
48. — (2009). " Unique role of consumer studies in nonprescription drug development " . In: Journal of the American Pharmacists Association 49.5, pp. 670–673. ISSN: 1544-3191.
49. Bond, C and P Hannaford (2003). " Issues Related to Monitoring the Safety of Over-The-Counter (OTC) Medicines " . English. In: Drug Safety 26.15, pp. 1065–1074. ISSN: 0114-5916.
50. European Commission (Jan. 2006a). A Guideline on Changing the Classification for the Supply of a Medicinal Product for Human Use. English. URL: http://ec.europa.eu/health/files/ eudralex/vol-2/c/switchguide_160106_en.pdf (visited on 10/15/2010).
51. DAE (2000). " Leitlinien und Empfehlungen zur Sicherung von Guter Epidemiologischer Praxis (GEP) " . German. In: Gesundheitswesen 62.5, pp. 295–303. ISSN: 0941-3790.
52. Gossel, T (Mar. 1991). " Implications of the reclassification of drugs from prescription-only to over-the-counter status. " In: Clinical Therapeutics 13.2, pp. 200–215. ISSN: 0149-2918.
53. Grabowski, H (June 2008). " Follow-on biologics: data exclusivity and the balance between innova- tion and competition. " In: Nature Reviews Drug Discovery 7.6, pp. 479–488. ISSN: 1474-1776.
54. Trussell, J and K Cleland (2007). " Levonorgestrel for Emergency Contraception " . English. In: Expert Review of Obstetrics & Gynecology 2.5, pp. 565–576. ISSN: 1747-4108.
55. Gall, A (2009). " Vergleich von Medizinproduktegesetz und Arzneimittelgesetz unter besonderer Berücksichtigung des Inverkehrbringens und der klinischen Prüfung. " PhD thesis. Bonn: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn. URL: http://hss.ulb.uni-bonn.de/ 2010/2135/2135.pdf (visited on 01/15/2012).
56. Gilbert, A et al. (2006). " A review of pharmaceutical scheduling processes in six countries and the effect on consumer access to medicines " . English. In: International Journal of Pharmacy Practice 14.2, pp. 95–104. ISSN: 0961-7671.
57. Sawyer, P et al. (1975). " Clotrimazole: a review of its antifungal activity and therapeutic efficacy " . In: Drugs 9.6, pp. 424–447. ISSN: 0012-6667.
58. Blasius, H (2003). " 25 Jahre Arzneimittelgesetz. Die Grundlage unserer Arzneimittelsicherheit " . In: Deutsche Apotheker Zeitung 143.41, pp. 54–63.
59. Euromonitor International (Aug. 2010). A Global Update on OTC Switches. English.
60. Burstein, A (1994). " Anatomy of a successful Rx-to-OTC switch " . In: Medical Marketing and Media 29.6, p. 10. ISSN: 0025-7354.
61. Günther, J (2001). Anleitung zur Bewertung von klinischen Studien. Materialien für die Weiterbil- dung. Stuttgart: Deutscher Apotheker Verlag. ISBN: 978-3-7692-2811-3.
62. Seitz, R (2001). " Arzneimittelgeschichte: Ein Comeback fur Thalidomid? " German. In: Deutsche Apotheker Zeitung 141, pp. 3550–3551. ISSN: 0011-9857.
63. Schmucker, R (2006). " Arzneimittelzulassung als Standortfaktor – Die Europäische Regulierung im internationalen Wettbewerb der Pharmaindustrie " . In: Jahrbuch für Kritische Medizin. Vol. 43, pp. 105–120.
64. American Society of Health-System Pharmacists (2005). " ASHP Statement on the Over-the- Counter Availability of Statins " . In: American Journal of Health-System Pharmacy 62.22, pp. 2420–22. ISSN: 1079-2082.
65. — (Jan. 2009a). Assessment Report for alli. Assessment Report Procedure No. EMEA/H/C/854/X/0001. Doc.Ref.: EMEA/56952/2009: European Medicines Agency (EMA), pp. 1–23. URL: http:// www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Assessment_Report_- _Variation/human/000854/WC500024114.pdf (visited on 11/07/2010).
66. — (May 2009b). Assessment Report for PANTOLOC Control. Assessment Report Procedure No.
67. CMS (Sept. 2007). " Bolar Provision and Regulatory Data Exclusivity in Europe " . In: CMS The alliance of major European law firms Legal Services EEIG, pp. 1–52.
68. CHP Canada (2010). Broadening Access to Consumer Healthcare Products through Switch.
69. Britton, A (1998). " Choosing between randomised and non-randomised studies: a systematic re- view. " In: Health Technology Assessment 2.13, pp. i–iv. ISSN: 1366-5278.
70. Raymond, E (2002). " Comprehension of a prototype over-the-counter label for an emergency con- traceptive pill product. " In: Obstetrics & Gynecology 100.2, pp. 342–349. ISSN: 0029-7844.
71. — (2006). Consumer Behavior Studies Statistical Issues.
72. Kingham, R (2000). " Data and market exclusivity for pharmaceuticals in the European Commu- nity " . In: Food and Drug Law Journal 55.2, pp. 209–223. ISSN: 1064-590X.
73. Garland, P (2007). " Data Exclusivity, Bolar Exemption and Generic Drugs in the EU " . In: Euro- pean Intellectual Property Review 29.4, pp. 128–133. ISSN: 0142-0461.
74. Bogaert, P (2005). " Data Exclusivity in the European Union " . In: Regulatory Affairs Journal Pharma 16.12, pp. 863–872. ISSN: 1740-1240.
75. Sharma (2007). " Data Exclusivity with Regard to Clinical Data " . In: The Indian Journal of Law and Technology 3, pp. 82–104.
76. Cullen, D (Oct. 2007). " Data protection: The new IP Frontier -An overview of existing laws and regulations " . In: Journal of Generic Medicines 5.1, pp. 9–25. ISSN: 1741-1343.
77. Stitching AESGP Foundation (2002). Development of an information policy for medicinal prod- ucts. Tech. rep. Final Report – Contract N @BULLET SI2.291658 (2000CVG3-415). Association of Eu- ropean Self-Medication Industry, pp. 1–29.
78. Christie, B (2000). " Doctors revise Declaration of Helsinki " . No Linguistic Content. In: British Medical Journal 321.7266, p. 913. ISSN: 0959-8138.
79. — (Aug. 2012). Draft Template for the study protocol of a non-interventional Post-authoristaion safety study (PASS).
80. Junod, V (2004). " Drug marketing exclusivity under United States and European Union law " . In: Food and Drug Law Journal 59.4, pp. 479–518. ISSN: 1064-590X.
81. — (2010). Economic and legal framework for non-prescription medicines. Tech. rep. 16th edition. Association of European Self-Medication Industry (AESGP), pp. 1–500.
82. Cohen, J (2005a). " Education and debate -Switching prescription drugs to over the counter " . In: British Medical Journal 330.7481, p. 39. ISSN: 0959-8146.
83. BfArM & PEI (2010). Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungs- beobachtungen. Tech. rep. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) & Paul-Ehrlich-Institut (PEI), pp. 1–7.
84. Gorlin, J (2000). Encouragement of New Clinical Drug Development: The Role of Data Exclusiv- ity. International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA).
85. Häcker, F (2010). " Entwicklung eines Leitfadens zur Durchführung nicht-interventioneller Studien in Apotheken " . PhD thesis. Marburg: Philipps-Universität Marburg. URL: http://archiv. ub.uni-marburg.de/diss/z2010/0397/pdf/dhf.pdf (visited on 05/20/2012).
86. Generics Bulletin (Jan. 2004). " European revisions offer new freedoms for generics " . In: Generics Bulletin, pp. 18–21. URL: www.generics-bulletin.com (visited on 08/07/2011).
87. Senior, M (Feb. 2010). EU-Wide OTC Approvals Highlight The Drawbacks Of National Processes. http://www.europharmatoday.com/2010/02/euwide-otc-approvals-highlight-the-drawbacks-of- national-processes-.html. URL: http://www.europharmatoday.com/2010/02/euwide- otc-approvals-highlight-the-drawbacks-of-national-processes-.html (visited on 11/05/2010).
88. Soller, R (1998). " Evolution of self-care with over-the-counter medications. " In: Clinical Thera- peutics 20, pp. C134–40. ISSN: 0149-2918.
89. Dickinson, E (1999). " FDA's Role in Making Exclusivity Determinations " . English. In: Food and Drug Law Journal 54.2, pp. 195–203. ISSN: 1064-590X.
90. Bliem, R (2004). GMP-Wörterbuch. German. Schopfheim: Maas und Peither, GMP-Verl. ISBN: 3934971121 9783934971127.
91. — (2006b). Guidance concerning consultations with target patient groups for the package leaflet. English. URL: http : / / ec . europa . eu / health / files / eudralex / vol -2 / c / user _ consultation_200605_en.pdf (visited on 04/13/2013).
92. — (Jan. 2009). Guideline on the Readability of the Labelling and Package Leaflet of Medicinal Products for Human Use -Revision 1. English. URL: http : / / ec . europa . eu / health / files / eudralex / vol -2 / c / 2009 _ 01 _ 12 _ readability _ guideline _ final _ en . pdf (visited on 02/03/2013).
93. — (2012a). " Guiding principles for addressing Rx-to-OTC switch in the context of novel condi- tions of use for nonprescription medicines " . In: SelfCare 3.4, pp. 78–83.
94. Kuhnert, B (Apr. 2011). " ICH at 20 -An Overview " . In: DIA Global Forum 3.2, pp. 17–18.
95. References EMA (July 2002). ICH Topic E 6 (R1) Guideline for Good Clinical Practice. URL: http://www. ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500002874.pdf (visited on 04/22/2012).
96. Fish, A (Mar. 2010). Incentives and Better Regulation in the US.
97. Leonard-Segal, A (2006). Label Comprehension, Self-Selection & Actual Use Studies: Issues & Challenges.
98. Rubin, D (1973). " Matching to Remove Bias in Observational Studies " . In: Biometrics 29, pp. 159– 183.
99. — (2009). Flomax Relief MR (PL 00015/0280) UK PAR. Public Assessment Report PL 00015/0280. Medicines and Healthcare products Regulatory Authority, pp. 1–47. URL: http: //www.mhra.gov.uk/home/groups/par/documents/websiteresources/con068200. pdf. References MHRA (2012). How to change the legal classification of a medicine in the UK -Draft for comment. URL: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/comms-ic/documents/publication/ con172237.pdf.
100. Brass, E and D Lyons (Sept. 2006). Meeting of the Nonprescription Drugs Advisory Committee. Tech. rep., pp. 1–6.
101. FDA (Aug. 2006a). NDA 21-045/S011, Exclusivity Summary Levonorgestrel. URL: http : / / www . accessdata . fda . gov / drugsatfda _ docs / nda / 2006 / 021045s011 _ Plan _ B _ _AdminCorres.pdf (visited on 10/15/2011).
102. Schaefer, M (2007). " Neue Ansatze fur eine Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit Hilfe von Anwendungsbeobachtungen " . In: Pharmazeutische Industrie 69.9, p. 1018. ISSN: 0031-711X.
103. VfA (2007a). Nicht-interventionelle Studien -Arten, Einsatzgebiete und Erkenntniswert. German. Tech. rep. Verband forschender Arzneimittelhersteller e.V. (VfA), pp. 1–8. URL: www.vfa.de/ download/nis-arten-und-ziele.pdf (visited on 05/23/2012).
104. Kori-Lindner, C and R Eberhardt (2010). " Nichtinterventionelle Untersuchungen -Formen, Meth- oden, Abgrenzungen " . In: Deutsche Zeitschrift für Klinische Forschung 3.4, pp. 33 –37.
105. Russell, M (1988). " Nicotine replacement: the role of blood nicotine levels, their rate of change, and nicotine tolerance " . In: Progress in Clinical and Biological Research 261, pp. 63–94. ISSN: 0361-7742.
106. — (May 2008). Notice to Applicants -Medicinal products for human use, Volume 2B: Presentation and format of the dossier -Common Technical Document (CTD). English. URL: http://ec. europa.eu/health/files/eudralex/vol-2/b/update_200805/ctd_05-2008_en.pdf (visited on 09/18/2011).
107. CHPA (June 2000). " Over-the-counter medications: A success story " . In: Consumer Healthcare Product Association (CHPA).
108. Ferner, R (Mar. 2008). " Over-the-counter medicines: proceed with caution " . In: British Medical Journal 336, pp. 694–696.
109. Choudhry, N (June 2005). " Over-the-counter statins " . In: Annals of Internal Medicine 142.11, pp. 910–913. ISSN: 0003-4819.
110. Tsokeva, Z et al. (2006). " Pharmacoeconomics in evaluating health care decisions " . In: Trakia Journal of Sciences 4.1, pp. 9–13.
111. Wechsler, J (2000). " Policymakers move to expand Medicare drug benefit, Rx-to-OTC switch pro- cess " . In: Formulary 35.8, p. 698. ISSN: 1082-801X.
112. Keeler, T (2002). " Preventive Health Care -The Benefits of Switching Smoking Cessation Drugs to Over-the-counter Status " . In: Health Economics 11.5, p. 389. ISSN: 1057-9230.
113. Bodrogi, J and Z Kalo (2010). " Principles of pharmacoeconomics and their impact on strategic im- peratives of pharmaceutical research and development " . English. In: British Journal of Phar- macology 159.7, pp. 1367–1373. ISSN: 0007-1188.
114. References Seifert (Sept. 2009). Propensity Score Analyse -eine Fallstudie. Zürich. URL: https://www.uzh. ch / cmsssl / biostat / teaching / beratungsseminar / 20090910 _ BS _ propensity . pdf (visited on 04/18/2010).
115. D'Agostino, R (1998). " Propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treat- ment to a non-randomized control group. " In: Statistics in Medicine 17.19, pp. 2265–2281. ISSN: 0277-6715.
116. Pocock, S (2000). " Randomized trials or observational tribulations? " In: The New England Journal of Medicine 342.25, pp. 1907–1909. ISSN: 0028-4793.
117. Niedziolka, K (2012). " Rechtliche Rahmenbedingungen der Anwendungsbeobachtung bei Arzneimit- teln " . German. PhD thesis. Mannheim.
118. Wood, A (2006). Recurrent Issues at NDAC Meetings.
119. Tseng, S et al. (1996). " Rediscovering thalidomide: A review of its mechanism of action, side effects, and potential uses " . English. In: Journal of the American Academy of Dermatology 35.6, pp. 969–979. ISSN: 0190-9622.
120. Sträter, B (2011). Reform des Pharmakovigilanz-Systems der EU -Umsetzung in DE durch die " 16. AMG-Novelle " .
121. — (2012). " Revitalising switching in the UK " . In: OTC Bulletin 03/2012, pp. 16–17.
122. Ward, P (1999). " Risk, Reflexivity and the Reclassification of Medicines: The Case of Terfena- dine " . In: Journal of Social and Administrative Pharmacy Volume 16, pp. 111–113.
123. McCook, C (2007). " Rx to OTC -Making the Switch -More companies are switching their pre- scription brands to over-the-counter. But it's harder than you think... " In: Pharmaceutical Ex- ecutive 27.4, p. 80. ISSN: 0279-6570.
124. DAZ (2010). " Selbstmedikation in Europa: Nur Switches sorgen noch fur Wachstum " . German. In: Deutsche Apotheker Zeitung 150.24, pp. 21–24. ISSN: 0011-9857.
125. Kiene, H (1998). " Sind Wirksamkeitsnachweise in Anwendungsbeobachtungen unmöglich? " In: Anwendungsbeobachtungen. Berlin: E. Habrich Verlag, pp. 65–76. ISBN: ISBN-10: 3927859079.
126. Aker, J (2006). Switch Challenges and Suggested Solutions.
127. Hoy, M (1994). " Switch Drugs Vis-´ a-Vis Rx and OTC: Policy, Marketing, and Research Consid- erations " . In: Journal of Public Policy & Marketing 13.1, p. 85. ISSN: 0743-9156.
128. Pawaskar, M (Jan. 2007). " Switching from prescription to over-the counter medications: a con- sumer and managed care perspective " . In: Managed Care Interface 20.1, pp. 42–47. ISSN: 1096-5645.
129. Cranz, H (1999). " Switching in Europe " . English. In: Drug Information Journal 33.2, pp. 569– 576. ISSN: 0092-8615.
130. Bradford, D et al. (2010). " The actual use trial: A description of design principles and methods " . In: SelfCare 1.4, pp. 117–123.
131. White, K and T Beall (2001). " The Changing OTC Landscape: FDA's investigation into the Rx-to- OTC switch and what it means to marketers " . In: Pharmaceutical Executive 21.3, p. 82. ISSN: 0279-6570.
132. AESGP (2004). The economic and public health value of self-medication. Tech. rep. Association of European Self-Medication Industry (AESGP), pp. 1–75.
133. Elder, M (Jan. 2013). The Market for Rx-to-OTC Switches. English. A Kalorama Information Mar- ket Intelligence Report 6th Edition, pp. 1–302.
134. Fitt, H (2011). " The new Pharmacovigilance legislation: an EMA perspective " . In: Zagreb, Croa- tia, pp. 1–41. URL: http : / / www . ema . europa . eu / docs / en _ GB / document _ library / Presentation/2011/06/WC500107888.pdf (visited on 12/02/2012).
135. Bond, C (2008). " The over-the-counter pharmaceutical market -policy and practice " . English. In: Eurohealth 14.3, pp. 19–24. ISSN: 1356-1030.
136. Bradley, K (1998). The pharmaceutical OTC outlook to 2010. English. Ed. by R. B. Insight. Lon- don: Datamonitor PLC.
137. Lipsky, M (July 1999). " The " prescription-to-OTC switch " movement. Its effects on antifungal vaginitis preparations. " In: Archives of Family Medicine 8.4, pp. 297–300. ISSN: 1063-3987.
138. Tisman, A (2010). The Rising Tide of OTC in Europe. English. Tech. rep. IMS Health, pp. 1–8.
139. Friedman, M (1999). " The Safety of Newly Approved Medicines: Do Recent Market Removals Mean There Is a Problem? " No Linguistic Content. In: The Journal of the American Medical Association 281.18, pp. 1728–1734. ISSN: 0098-7484.
140. — (Mar. 2012b). The Self Care Collaboration: Rx to Nonprescription Switch & Novel Conditions of Use.
141. — (2010). The switch process. www.chpa-ino.org/switch process. URL: www .chpa -ino. org / switchprocess (visited on 03/21/2010).
142. Clift, C (2008). " The value of patent term extensions to the pharmaceutical industry in the USA " . In: Journal of Generic Medicines 5.3, pp. 201–208. ISSN: 1741-1343.
143. Mergel, A et al. (2012). " UAW-Meldung durch Patienten -spezielles Internetportal geplant " . In: Bulletin zur Arzneimittelsicherheit -Informationen aus BfArM und PEI 2, pp. 18–21.
144. OTC Bulletin (2009). " UK becomes first to make Flomax into OTC medicine " . In: OTC Bulletin 12/2009.
145. — (2007b). VfA-Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität und Transparenz von nicht- interventionellen Studien. German. URL: www . akstudien . de / cms / upload / vfa - empfehlungen-zu-nis.pdf (visited on 05/24/2012).
146. Kirk, B and C Friedrich (2001). " Vor 40 Jahren Rückruf von Contergan: die Aufdeckung einer Arzneimittelkatastrophe " . German. In: Deutsche Apotheker Zeitung 141, pp. 5809–5814. ISSN: 0011-9857.
147. Pray, W (2008). " When Rx-to-OTC Switch Medications Become Generic " . In: US Pharmacist 33.6 (Generic Drug Review Suppl), pp. 20–27. ISSN: 0148-4818.
148. Wie würden Sie die Bedeutung folgender Ziel-und Auswertungsparameter bei einer solchen Vergleichsstudie einschätzen?
149. — (Nov. 2011). " WSMI/AESGP Delegation discusses data exclusivity with WIPO " . In: AESGP Euro OTC News 229, p. 19.
150. Winship, C and S Morgan (1999). " The Estimation of Causal Effects from Observational Data " . In: Annual Review of Sociology 25, pp. 659–707.
151. — (1974). " Estimating Causal Effects of Treatments in Randomized and Nonrandomized Stud- ies " . In: Journal of Educational Psychology 66.5, pp. 688–701. ISSN: 0022-0663.
152. Morlock, L and A Wu (2010). Adverse Event Reporting Systems. URL: http://ocw.jhsph.edu/ courses/patientsafety/PDFs/PS_lec9OCW_Morlock_Wu.pdf.
153. Hlatky, M et al. (1984). " Tying clinical research to patient care by use of an observational database " . English. In: Statistics in Medicine 3.4, pp. 375–384. ISSN: 0277-6715.
154. — (2010). " The gap between clinical trials and clinical practice: The use of pragmatic clinical tri- als to inform regulatory decision making " . English. In: Clinical Pharmacology & Therapeutics 87.3, pp. 351–355. ISSN: 0009-9236.
155. Hemwall, E (2010). " Increasing Access to Nonprescription Medicines: A Global Public Health Challenge and Opportunity " . In: Clinical Pharmacology & Therapeutics 87.3, pp. 267–269. ISSN: 0009-9236.
156. Carlsten, A (Dec. 1996). " The influence of Rx-to-OTC changes on drug sales. Experiences from Sweden 1980-1994 " . In: Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 21.6, pp. 423–30. ISSN: 0269-4727.
157. Tsiatis, A (2006). Semiparametric theory and missing data. English. New York: Springer. ISBN: 9780387373454 0387373454 0387324488 9780387324487. URL: http://public.eblib. com/EBLPublic/PublicView.do?ptiID=372727 (visited on 02/20/2013).
158. — (2005). Preventing chronic diseases -a vital investment. English. Albany: World Health Orga- nization (WHO). ISBN: 9240681132 9789240681132. URL: http://public.eblib.com/ EBLPublic/PublicView.do?ptiID=284588 (visited on 02/08/2013).
159. — (Feb. 2007). NDA 21-887, Exclusivity Summary Orlistat. URL: http://www.accessdata. fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2007/021887s000_AdminCorres_P1.pdf (visited on 10/15/2011).
160. — (Apr. 2006b). NDA 21-887, Medical Review Orlistat. URL: http://www.accessdata.fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2007/021887s000TOC.cfm (visited on 10/15/2011).
161. Sanjuan, J (Apr. 2006). US and EU Protection of Pharmaceutical Test Data -CPTech Discussion Paper No. 1. URL: http://www.cptech.org/publications/CPTechDPNo1TestData.pdf.
162. Lancaster, T and L Stead (1999). " Self-help interventions for smoking cessation " . English. In: ACP Journal Club 130.2, p. 41. ISSN: 1056-8751.
163. Refolo, P et al. (2012). " Patient-reported outcomes (PROs): the significance of using humanistic measures in clinical trial and clinical practice " . English. In: European Review for Medical and Pharmacological Sciences 16.10, pp. 1319–1323. ISSN: 1128-3602.
164. Falagas, M. et al. (2008). " Comparison of PubMed, Scopus, Web of Science, and Google Scholar: strengths and weaknesses " . English. In: The FASEB Journal : Official publication of the Fed- eration of American Societies for Experimental Biology. 22.2, pp. 338–342. ISSN: 0892-6638.
165. Medicines Agencies, H. of (2010). The National Procedure -The Mutual Recognition Procedure - The Decentralised Procedure -The Centralised Procedure. http://www.hma.eu/47.html. URL: http://www.hma.eu/47.html.
166. Khosla, R et al. (2000). " Efficient source data verification " . English. In: Indian Journal of Phar- macology 32, pp. 180–186. ISSN: 0253-7613.
167. Pugatch, M (Oct. 2004). " Intellectual property and pharmaceutical data exclusivity in the context of innovation and market access " . English. In: Bellagio: University of Haifa ICTSD-UNCTAD, pp. 1–24. URL: http://www.iprsonline.org/unctadictsd/bellagio/docs/Pugatch_ Bellagio3.pdf.
168. — (May 2000). " Impact of vaginal antifungal products on utilization of health care services: evi- dence from physician visits. " In: The Journal of the American Board of Family Practice 13.3, pp. 178–182. ISSN: 0893-8652.
169. Harrington, P and M Shepherd (2002). " Analysis of the movement of prescription drugs to over- the-counter status " . English. In: Journal of Managed Care Pharmacy 8.6. ISSN: 1083-4087.
170. Lesko, L et al. (2000). " Optimizing the science of drug development: opportunities for better can- didate selection and accelerated evaluation in humans " . English. In: European Journal of Phar- maceutical Sciences 10, pp. iv–xiv. ISSN: 0091-2700.
171. MISG (Mar. 2010). " Forum on Widening Access via Reclassification " . In: Ministerial Industry Strategy Group, pp. 1–14. URL: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/es-policy/ documents/websiteresources/con076434.pdf.
172. MHRA (June 2005). MHRA Guidance on the Application for Exclusivity on the Change in Legal Status of a Medicine. URL: http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-a/documents/ publication/con1004381.pdf.
173. Gurwitz, J (Dec. 1995). " The effect of an Rx-to-OTC switch on medication prescribing patterns and utilization of physician services: the case of vaginal antifungal products. " In: Health Services Research 30.5, pp. 672–85. ISSN: 0017-9124.
174. Clayton, Y (1977). " Antifungal drugs in current use: a review. " In: Proceedings of the Royal Society of Medicine 70, pp. 15–18. ISSN: 0035-9157.
175. Glynn, R (2006). " Indications for Propensity Scores and Review of their Use in Pharmacoepidemi- ology " . In: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 98.3, pp. 253–259. ISSN: 1742-7835.
176. Wise, J (May 1997). " Hay fever drug to become prescription only " . In: British Medical Journal 314.7090, p. 1299. ISSN: 0959-8138.
177. Neumann, P et al. (2008). " Measuring the value of public health systems: The disconnect between health economists and public health practitioners " . English. In: American Journal of Public Health 98.12, pp. 2173–2180. ISSN: 0090-0036.
178. Qin, R (2008). " Estimating Effects of Nursing Intervention via Propensity Score Analysis " . In: Nursing Research 57.6, pp. 444–452. ISSN: 0029-6562.
179. Bootman, J et al. (1996). Principles of pharmacoeconomics. English. Cincinnati, OH, USA: Har- vey Whitney Books Co. ISBN: 0929375173 9780929375175.
180. — (2004). " Observational versus experimental studies: what's the evidence for a hierarchy? " In: NeuroRx 1.3, pp. 341–347.
181. Benson, K (2000). " A comparison of observational studies and randomized, controlled trials. " In: The New England Journal of Medicine 342.25, pp. 1878–1886. ISSN: 0028-4793.
182. ISPE (2007). Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP), Revision 2. URL: http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm.
183. Johnson, J et al. (Nov. 2006). Emergency Contraception: Plan B. CRS Report for Congress Or- der Code RL33728, pp. 1–24. URL: http://www.policyarchive.org/handle/10207/ bitstreams/3017.pdf (visited on 12/01/2012).
184. Francesco International (Feb. 2009). Rx-to-OTC Switch Management Issues. http://www.rxtootcswitch.com/. URL: http://www.rxtootcswitch.com/ (visited on 11/10/2010).
185. Ryan, M (Dec. 1990). " Switching drugs from prescription-only to over-the-counter availability: economic benefits in the United Kingdom " . In: Health Policy 16.3, pp. 233–239. ISSN: 0168- 8510.
186. — (2004). " Consumer behavior in the setting of over-the-counter statin availability: Lessons from the Consumer Use Study of OTC Mevacor " . In: The American Journal of Cardiology 94.9, p. 22. ISSN: 0002-9149.
187. Byrns, P (1998). " Prescription to over-the-counter switches: the physician perspective. " In: Clini- cal Therapeutics 20, pp. C118–123. ISSN: 0149-2918.
188. Temin, P (Dec. 1983). " Costs and benefits in switching from Rx to OTC " . In: Journal of Health Economics 2.3, pp. 187–205. ISSN: 0167-6296.
189. Theobald, K et al. (2009). " Quality assurance in non-interventional studies " . English. In: German Medical Science 7, pp. 1–14. ISSN: 1612-3174. DOI: 10.3205/000088. URL: http://www. References 171 ncbi . nlm . nih . gov / pmc / articles / PMC2778825 / pdf / GMS -07 -29 . pdf (visited on 08/19/2010).

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