Die Effekte der Augmentationstherapie auf systemische sowie pulmonale Inflammationsmarker beim hereditären alpha1-Antitrypsinmangel

Hintergrund: α1-Antitrypsin (AAT), auch als α1-Proteinase-Inhibitor oder SERPINA1 bezeichnet, ist ein im menschlichen Blutplasma vorkommendes Protein, welches eine wichtige Funktion im Proteasen-Antiproteasen Verhältnis erfüllt. Bei entsprechender genetischer Voraussetzung kommt es zu verminderter A...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Schmid, Severin Thomas
Beteiligte: Koczulla, Andreas Rembert (Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2012
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Hintergrund: α1-Antitrypsin (AAT), auch als α1-Proteinase-Inhibitor oder SERPINA1 bezeichnet, ist ein im menschlichen Blutplasma vorkommendes Protein, welches eine wichtige Funktion im Proteasen-Antiproteasen Verhältnis erfüllt. Bei entsprechender genetischer Voraussetzung kommt es zu verminderter AAT Sekretion der Leber und damit zu einem Mangel an AAT im Plasma. Der AAT-Mangel (AATM) prädisponiert zu einer früh einsetzenden und schnell voranschreitenden chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) mit Lungenemphysem und entzündlichen Lebererkrankungen. Die einzige spezifische Therapie für den AATM stellt die Substitution mit humanem AAT dar. Der Nutzen der Substitutionstherapie ist mangels eindeutigen Nachweises der Wirksamkeit in prospektiv randomisierten Studien weiterhin Gegenstand der Diskussion. Sowohl die immunmodulatorische Funktion des AAT wie auch die Rolle der bei an AATM erkrankten Patienten vermehrt auftretenden AAT-Polymere sind bisher nur unzureichend verstanden. Ziel: Ziel dieser Arbeit war es systemische sowie lokale Inflammationsmarker bei Patienten mit hereditärem AATM in vivo als auch in vitro zu evaluieren und deren Reaktion auf die Substitution mit AAT zu untersuchen. Hierdurch sollten die antiinflammatorischen sowie die immunologischen Effekte des AAT untersucht werden. Zudem sollte der Einfluss der Substitutionstherapie mit der kommerziell erhältlichen Form Prolastin™ auf die Bildung von AAT-Polymeren erfasst und deren potentiell proinflammatorische Effekte in vitro evaluiert werden. Methoden: Es wurden 24 AATM Patienten mit nachgewiesenem PiZZ Genotyp in die Studie eingeschlossen. 12 Patienten erhielten eine wöchentliche Substitutionstherapie mit humanem AAT und 12 erhielten keine Substitution mit AAT. Serum und EBC Proben wurden vor Substitution, 2 Stunden danach und an Tag 3 nach Substitution mit AAT bei den augmentierten Patienten gewonnen. Es erfolgte die Bestimmung des totalen sowie polymeren AAT im Serum und der Zytokine/Chemokine und des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum und Atemwegskondensat (Exhaled Breath Condensate, EBC). Für die in vitro Versuche wurden neutrophile Granulozyten von 12 PiZZ homozygoten Spendern sowie primäre humane Bronchialepithelzellen mit den verschiedenen AAT-Fraktionen stimuliert und die Zytokine/Chemokine bestimmt. Ergebnisse: Die gemessenen AAT Spiegel sind nach Substitution von AAT signifikant höher als vor Substitution. Die AAT Konzentrationen fallen an Tag 3 nach Substitution, bleiben jedoch signifikant höher als vor Substitution. Nicht substituierte Patienten haben signifikant niedrigere AAT Spiegel als substituierte Patienten. Bei substituierten Patienten sind die Polymerkonzentrationen nach Substitution signifikant höher. IL-8 und MCP-1, aber auch IL-6, TNF und VEGF zeigen im Serum nach Substitution signifikante Schwankungen. Bei nicht augmentierten Patienten werden höhere IL-8 und niedrigere MCP-1 Werte beobachtet. Im EBC werden signifikant höhere CRP Konzentrationen bei den nicht substituierten Patienten gemessen. Im Zellversuch zeigt sich nach Stimulation mit Prolastin™ und Polymeren eine signifikant niedrigere IL-8 Sekretion der NG im Vergleich zu Monomeren. Die gemessenen IL-8 Konzentrationen nach Stimulation mit Monomer sind signifikant höher als die der Kontrolle. Bei der Stimulation der primären humanen Bronchialepithelzellen zeigen die verschiedenen Fraktionen des AAT keine unterschiedlichen Effekte auf die Sekretion von IL-6, IL-8 und MCP-1. Schlussfolgerung: Neben seiner Funktion im Proteasen-Antiproteasen Verhältnis zeigt AAT auch eine Funktion in der Regulation des Immunsystems. Der Einfluss des substituierten AAT auf die Zytokine IL-8 und MCP-1 lässt auf eine Funktion bei der Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten schließen. Im Vergleich der nicht substituierten mit den substituierten Patienten deuten die gemessenen höheren CRP Spiegel im EBC als auch die IL-8 Konzentrationen im Serum auf einen antiinflammatorischen Effekt des augmentierten AAT hin. Im Zuge der Substitution kommt es zu einem Anstieg der AAT-Polymere im Serum. Bei Stimulation der NG mit den verschiedenen AAT-Fraktionen zeigen sich unterschiedliche Wirkungen, wobei sich die nachweisbare Wirkung der hochmolekularen AAT Fraktion ähnlich wie Prolastin™ verhält. Eine toxische Wirkung von nicht modifizierten AAT-Polymeren auf humane Bronchialepithelzellen konnte in dieser Arbeit nicht nachgewiesen werden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2012.0855