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Titel: Rolle von TRPM8 und TRPA1 Kanälen bei der Regulation des Gefäßtonus
Autor: Kurtz, Felix
Weitere Beteiligte: Köhler, Ralf (Dr.)
Erscheinungsjahr: 2011
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2011/0791
DOI: https://doi.org/10.17192/z2011.0791
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2011-07918
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Role of TRPM8 and TRPA1 channels for the regulation of the vascular tone

Dokument

Schlagwörter:
TRP, TRPA1, Gefäßtonus, gap-junctions, ion-channels, TRPM8, Ionenkanäle, vascular-tone ,, TRP-Kanäle, Endothel, Elektrophysiologie, Patch-Clamp-Methode, EDHF, vessel

Zusammenfassung:
Über den endothelabhängigen Hyperpolarisation-Faktor (EDHF) induziert das Gefäßendothel eine Hyperpolarisation der direkt benachbarten Gefäßmuskelzellen und bewirkt so deren Relaxation. Gleichwohl die chemische Idendität des EDHF noch nicht geklärt ist, geht man davon aus, dass die EDHF Wirkung zunächst durch eine Aktivierung calciumregulierter Kaliumkanäle (KCa) im Endothel initiiert wird. Der hierfür erforderliche Anstieg der lokalen Calciumkonzentration in der Umgebung von KCa Kanälen kann über verschiedene Signalwege induziert werden. Ein bedeutsamer Weg dabei ist die Aktivierung von plasmalemmalen Kationenkanälen aus der Transient-Rezeptor-Potential (TRP)- Kanalfamilie, welche einen lokalen transmembranären Calciumeinstrom ermöglichen. Aufgrund präliminärer Literaturhinweise auf eine mögliche bedeutsame Rolle von TRPM8 und TRPA1 Kanälen für die endothelvermittelte Gefäßdilatation wurde in dieser Arbeit die Funktion dieser Kanäle als potentielle EDHF Induktoren pharmakologisch und elektrophysiologisch charakterisiert. Dazu wurde zunächst die Wirkung etablierter TRMP8 Aktivatoren (Menthol und Icilin) und eines TRPA1 Aktivators (AITC) auf den Gefäßwiderstand isoliert perfundierter Ateriae carotides der Maus untersucht. Alle genannten Substanzen induzierten konzentrationsabhängig Dilatationen, in unterschiedlichem Ausmaß, wobei die stärkste Dilatation mit Icilin zu beobachten war. Die gefäßdilatierende Wirkung dieser Substanzen blieb allerdings auch nach mechanischer Endotheldenudierung erhalten, was für eine endothelunabhängige Dilatation spricht. In Einklang damit konnten mit den genannten TRP-Kanalaktivatoren auch keine TRP-charakteristischen Transmembranströme in isolierten Endothelzellen aus den Arteriae carotides induziert werden, was gegen eine wesentliche funktionelle Rolle von TRMP8 und TRPA1 Kanälen in Endothelzellen spricht. Beobachtet wurde die Aktivierung eines kräftigen Kationenausstromes durch Menthol in isolierten Endothelzellen, sowie eine nahezu komplette Hemmung eines Kationeneinstromes (wahrscheinlich L-Typ Calciumkanäle) durch Menthol in kultivierten glatten Gefäßmuskelzellen (A7R5 Zellen). Die Hemmung der L-Typ Calciumkanäle durch Menthol könnte eine Erklärung für endothelunabhängige vasodilatierende Wirkung von Menthol bieten. Eine Beteiligung endothelialer TRPM8 und TRPA1 Kanäle bei der Regulation des Gefäßtonus konnte allerdings im Rahmen dieser Arbeit nicht bestätigt werden.

Summary:
The vascular endothelium induces hyperpolarization and in consequence relaxation of vascular smooth muscle cells via the generation of endothelium-derived-hyperpolarzing factor (EDHF). Although the structural identity of EDHF has not yet been unequivocally clarified, there is agreement that the generation of EDHF is initiated by the activation of calcium regulated potassium channels (KCa) in endothelial cells. The local increases of calcium required to activate KCa can be brought by several signaling pathways. One among these is the activation of calcium permeable TRP-channels in the plasma membrane of endothelial cells. Based on preliminary evidence found in the literature this work aimed to define the roles of TRPM8 and of TRPA1 channels for endothelium mediated vasodilatation by means of pharmacology and electrophysiology. It was found that the established TRPM8 channel activators menthol and icilin and the TRPA1 channel activator AITC all caused dose-dependent vasodilations of isolated perfused mouse carotid arteries. The vasodilatory effects of these drugs, however, were maintained even after mechanical removal of the endothelium, suggesting that the observed vasodilatations were not mediated by the endothelium. Moreover, the before mentioned channel activators did not induce TRP-like currents in endothelial cells isolated from mouse carotid arteries, again suggesting that TRPM8 and TRPA1 do not play major functional roles in endothelial cells. Menthol, however, induced a prominent cation current in isolated endothelial cells. Additionally menthol almost completely blocked an L-type channel like current in cultured vascular smooth muscle cells (A7R5). The latter effect likely explains the endothelium independent vasodilatation induced by menthol. In summary, the present work does not support a role of endothelial TRPM8 und TRPA1 channels for the regulation of vessel diameter and in consequence of vascular resistance.


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