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Titel: Die Messung des Einflusses von Heterogenität bei der Überlebenszeitanalyse von fertilen und subfertilen Männern
Autor: Westerman, Ronny
Weitere Beteiligte: Mueller, Ulrich (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2011
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2011/0783
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2011-07837
DOI: https://doi.org/10.17192/z2011.0783
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): The effect of unobserved heterogeneity on the estimations on survival in a long-term follow-up study of male infertility

Dokument

Schlagwörter:
Heterogenität, Unobserved Heterogeneity, Frailty, Reproductive Medicine, Ereignisdatenanalyse, Reproduktionsmedizin, Survival analysis

Zusammenfassung:
Die Relevanz von Heterogenität für die Mortalitätsforschung zeigen Vaupel et al. (2006) anhand einer sich seit den 80er Jahren des letzten Jahrhundert abschwächenden Verbesserung der Lebenserwartung in der US-Bevölkerung und einer daraus folgenden zunehmenden Distanz zu Ländern wie bei- spielsweise Japan, bei denen nach wie vor ein starker Zugewinn an Lebenszeit zu beobachten ist. Bedingt durch die scheinbar besseren Lebensrisiken – z.B. ist die Anzahl der Vorerkrankungen deutlich geringer –, könnte die Selektion zu Beginn vergleichsweise weniger intensiv sein, sodass sie sich auf einen späteren Zeitraum verschieben müsste, weil im Laufe der Beobachtungszeit die Zahl der Risikofälle altersbedingt anstiege und somit auch die Mortalität zunähme. Es gilt somit auch zu klären, ob die unbeobachtete Heterogenität und die damit verbundene Selektion sich auf die gesamte Lebensspanne oder nur auf einzelne Teilzeiträume beziehen, und ob sich die Survivalverläufe zwischen den Vergleichsgruppen unterscheiden. Ziel dieser Arbeit ist ein Vergleich der Hazard- und Survivalfunktionen von fertilen und subfertilen Männern. Dabei sollen die Einflüsse von Kovariablen wie Alter, Kohortenvarianzen oder Wohnort herangezogen werden, um die Sterblichkeitsunterschiede zu erklären. Statistische Zusammenhänge zwischen dem Hazard bzw. dem Survival und den erklärenden Variablen lassen sich methodisch vielfältig durch Proportional-Hazards-Modelle von Cox oder mit Frailty-Modellen berechnen. Diese Ansätze basieren auf der Annahme der Proportional Hazards, dennoch können sich die Schätzergebnisse der Modelle unterscheiden, besonders dann, wenn die verwendeten Kovariablen keinen ausreichend hohen Erklärungsgehalt liefern und somit mögliche Effekte von unbeobachteter Heterogenität zulassen. Insbesondere können gerade die Berechnungen mit Cox-Modellen und Frailty-Modellen jeweils zu sehr unterschiedlichen, oftmals auch sehr widersprüchlichen Schätzergebnissen führen. Die Proportional-Hazards-Modelle von Cox versuchen einen Zusammenhang zwischen den Population-Hazards und einer bestimmten Anzahl von Kovariablen herzustellen, welcher nur dann gültig ist, wenn die Untersuchungspopulation bezüglich der zu untersuchenden Eigenschaft, insbesondere der Ausfallneigung, homogen ist. Der methodische Vorteil des Proportional-Hazard-Ansatzes von Cox liegt zweifelsohne in der Nichtspezifizierung der Baselinefunktion für die individuelle Ausfallneigung, diese Vorgehensweise ist aber nur dann gerechtfertigt, sobald alle Individuen zu einem gegebenen Zeitpunkt die gleiche Ausfallswahrscheinlichkeit besitzen. Viele epidemiologische Studien zeigen aber auf, dass sich die betrachteten Studienpopulationen aus einer Vielzahl von Individuen zusammensetzen, die sich bezüglich ihrer biologischen Eigenschaften doch stark unterscheiden können. Insbesondere können sich Anfälligkeiten (Frailties) gegenüber Krankheiten oder dem Tod im Laufe eines Lebens verändern und sind somit nicht konstant. Die Vielseitigkeit in der Anfälligkeits-Neigung können durch Frailty-Modelle beschrieben werden, die eine Parametrisierung der Variabilität des individuellen Ausfallrisikos vornehmen. Die Modellierung dieser Variabilität kann durch halbwegs gutartige stetige Verteilungsfunktionen vorgenommen werden. Dabei ist aber anzumerken, dass die Art der Parametrisierung häufig mit biologischen Erklärungsfaktoren nicht ausreichend erklärt werden kann.

Summary:
The present thesis will discuss the effect of unobserved hetero-geneity in the context of modelling the association between fer-tility and the post-reproductive life span of males. Unobserved heterogeneity must eventually be taken into account for successive data analyses and might be useful for the explana-tion of unexpected results, or for alternative interpretations. In the worst case one can detect the mortality cross-over for the hazard functions. The influence of unobserved covariates in a proportional hazard model can be treated by a positive latent random variable, the frailty . The frailty concept implies a mixture of individuals in populations varying in their susceptibility to common risks. In homogeneous populations the frailty variance is small, the value for the frailty Z converges to 1. But when increases the frailty variable Z becomes more relevant for affecting the individual hazard intensively by unob-served heterogeneity. The unexplained heterogeneity can be unshared or shared among individuals. If the individuals or groups of individuals share, then the frailty the individuals risk is common to all group members. The frailty concept requires, for the parametric paradigm, the specification of one statistical distribution. The most popular parametric specification for the frailty variance follows the gamma distribution. This is one of the most flexible statistical distributions and can be used as an approximation for any other parametric version. It must be mentioned, that there are no bio-logical or empirical arguments justifying the use of the gamma distribution, its simply computational or mathematical conven-ience that determines the preference of any parametric version for the frailty. The dataset contains 1408 patients born before 1942 who at-tended the fertility and sterility office of the department of an-drology at Marburg University Hospital for semen analysis be-tween 1949 and 1985. The assignment into subgroups was carried out by the analysis of semen samples on the basis of medical records of sperm con-centrations according to the WHO (2010) classification: to infer-tile at sperm concentrations of <15*106 per mL, and to fertile men at ≥15*106 per mL. The patients can also be classified into three groups: azoo-spermics, with none sperms in ejaculate; in oligozoospermics, with less than 15 Mio. per mL but more than zero sperms in ejaculate; and in normozoospermics with more than 15 Mio. sperms per mL. Regarding to the findings of the statistical analysis, we conclude that the fertility status of males is not a powerful predictor for differences in survival. Using numerical and graphical tests we showed, that the propor-tional hazard assumption is not violated in any PH-Model. Hence the impact of the frailty variance could not be verified in the unshared parametric regression models. In general, frailty models, as well as all other parametric models are afflicted by the problem of finding the right specification for the most informative statistical distribution. In spite of these drawbacks frailty models perform as a sophisti-cated tool for the analysis of event history data, especially in epidemiology, demography, biology and other life sciences. They can be easily used as alternatives to the traditional survival models.


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