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Titel: Effektivität und Verträglichkeit wiederholter Applikationen Docetaxel-basierter Chemotherapie in der Behandlung des hormonrefraktären Prostatakarzinoms
Autor: Weil, Claudia
Weitere Beteiligte: Olbert, Peter J. (Dr.)
Erscheinungsjahr: 2011
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2011/0717
DOI: https://doi.org/10.17192/z2011.0717
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2011-07175
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Efficacy and toxicity of intermittent docetaxel chemotherapy for hormone refractory prostate cancer

Dokument

Schlagwörter:
Prostatakarzinom, Docetaxel, Chemotherapie, wiederholte Therapie, Toxizität, Wirksamkeit, prostate cancer, docetaxel, chemotherapy, sequential treatment, toxicity, efficacy

Zusammenfassung:
Das Prostatakarzinom (PCa) stellt derzeit in Deutschland die häufigste Krebsursache und hinter dem Bronchial- und Kolorektalkarzinom die dritthäufigste Krebstodesursache des Mannes dar. Für die Behandlung des lokal begrenzten PCa, stehen mit der radikalen Prostatektomie, der externen Bestrahlung und der Brachytherapie potentiell kurative Therapieansätze zur Verfügung. Für Patienten mit metastasiertem, hormonrefraktärem Erkrankungsstadium bestehen trotz der insgesamt oft langen Krankheitsverläufe keine kurativen Therapieoptionen zur Verfügung. Hier rückt die palliative Zielsetzung in den Vordergrund. Therapeutikum der Wahl für Patienten im hormonrefraktären Tumorstadium (HRPCa) stellt seit dem Jahr 2005 die zytostatische Therapie mit Docetaxel dar. Bis heute gibt es jedoch keine systemische Standardtherapie für Patienten mit HRPCa, die im Anschluss an eine Docetaxel-Erstlinientherapie in den biochemischen Progress (PSA-Anstieg) geraten. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Effektivität und Toxizität wiederholter Docetaxel-Blockapplikationen bei biochemischem Progress im Intervall nach Docetaxelbehandlung. Die Datenanalyse wurde an insgesamt 46 Patienten mit metastasiertem HRPCa durchgeführt. 28 der 46 Patienten wurden mit einem Block, 13 Patienten mit zwei Blöcken und 5 Patienten mit drei Blöcken Docetaxel-basierter Chemotherapie behandelt. Daten bezüglich biochemischem Ansprechen (PSA-Wert Verlauf), Überlebenszeit, Toxizität und Änderung des Allgemeinbefindens (Karnofsky-Index) wurden systematisch erhoben. Unter Block eins der Docetaxel-basierten Chemotherapie konnte bei 26 (56%) der 46 Patienten ein PSA-Abfall von ≥50%, bei 10 Patienten (22%) ein PSA-Rückgang von weniger als 50% und bei weiteren 10 Patienten ein PSA-Progress aufgezeigt werden. 13 (72%) der 18 Patienten, die einen zweiten Docetaxel-Behandlungsblock erhielten, zeigten erneut einen PSA-Rückgang. Drei von fünf Patienten erreichten auch in einem dritten Therapieblock ein biochemisches Ansprechen. Der Unterschied des biochemischen Ansprechens nach Mehrfachgabe Docetaxel-basierter Chemotherapie war im Vergleich zur Einfachgabe nicht signifikant. Das mediane Gesamtüberleben der Patienten, die eine Blocktherapie erhielten, lag bei 12 Monaten. Dagegen betrug das mediane Gesamtüberleben der 18 Patienten, die zwei oder mehr Blöcke Docetaxel-basierter Therapie erhielten 35 Monate und erwies sich als signifikant länger. Bezüglich der Toxizität und der Verträglichkeit unter Therapie, zeigte sich auch bei wiederholter Docetaxelapplikation insgesamt eine gute Verträglichkeit. In nachfolgenden Behandlungsblöcken konnte keine signifikante Toxizitätssteigerung aufgezeigt werden. Unter Block zwei wurde lediglich ein leichter Anstieg der hämatotoxischen Nebenwirkungen beobachtet und bei den fünf Patienten, die insgesamt drei Blöcke erhielten, konnte eine Zunahme der Grad 3/4 Toxizität um 40% im Bereich Alopezie und Leukozytopenie gesehen werden. Eine nicht signifikante Verminderung des Allgemeinbefindens (Karnofsky-Index) der Patienten konnte sowohl im zweiten als auch im dritten Block festgestellt werden. Die Einführung der Taxane und seiner Abkömmlinge, insbesondere von Docetaxel, eröffnete neue Möglichkeiten und Perspektiven in der Behandlung des HRPCa. Mit Hilfe von zwei großen unabhängigen Phase-III Studien konnte bereits für Docetaxel ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber der Gabe von Mitoxantron in der Behandlung des HRPCa nachgewiesen werden. In der hier beschriebenen Studie wurde die Effektivität und Toxizität nach wiederholter Applikation Docetaxel-basierter Chemotherapie untersucht und es konnte gezeigt werden, dass die Mehrfachgabe zu einem gesteigerten biochemischen Ansprechen und einer signifikant höheren Überlebenszeit führen kann. Damit werden erste Ergebnisse einer früheren Phase-II Studie, die die wiederholte Docetaxel-Gabe bei biochemischem oder klinischem Progress evaluierte und ebenfalls auf ein erhöhtes PSA-Ansprechen bei insgesamt guter Verträglichkeit für den am HRPCa erkrankten Patienten hinweisen, bekräftigt. Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass bei einem ausgewählten Patientenkollektiv mit guter Verträglichkeit und PSA-Ansprechen unter Block eins, die wiederholte Docetaxel-Applikation effektiv und sicher ist.

Summary:
Prostate cancer (PC) currently is the most common cause of cancer in Germany for men. Additionally it is behind the bronchial and the colorectal carcinoma the third most frequently listed cause of death by cancer for men. For the treatment of the localized PC, potentially curative therapy approaches such as the radical prostatectomy, the external radiotherapy and the brachytherapy are available. For patients with a metastasized, hormone refractory prostate cancer (HRPC) no options for curative therapies are obtainable. In these cases the focus is on the palliative objective. Since 2005 docetaxel is the only approved active agent and the chosen therapeutic for patients suffer HRPC. However, until today no systematic standard therapy exists in patients who progressed (PSA-increase) after successful first-line docetaxel therapy. The aim of this study was to analyze the efficiency and the toxicity of intermittent docetaxel-chemotherapy in patients with PSA-increase in the interval after successful first-line docetaxel-based therapy. The data analysis was carried out on 46 patients with metastasized HRPC. 28 of the 46 patients were treated with one cycle of docetaxel-based chemotherapy. 13 patients were treated with 2 blocks and 5 patients with 3 blocks of docetaxel-based chemotherapy. PSA-response, survival time, toxicity and change of the general condition (Karnofsky-Index) were evaluated systematically. SPSS 15.0 was applied for statistic analysis. Under the first application of the docetaxel-based chemotherapy a PSA-decline of ≥50% was detected for 26 (56%) of the 46 patients. For 10 patients (22%) a PSA-decrease of less than 50% and for further 10 patients a PSA-progress was detected. 13 (73%) of the 18 patients who received a second docetaxal-based therapy, showed a further PSA-decline. Three of five patients achieved a biochemical response also in the third application. The biochemical response after intermittent docetaxel-chemotherapy showed no significant differences compared to a single application of docetaxel-based chemotherapy. The median overall survival of patients who received one cycle was 12 months. In contrast, the median overall survival of 18 patients who received two or more cycles of docetaxel-based therapy was significantly longer. With regard to the toxicity and the tolerance of the docetaxel-based therapy, a good tolerance was shown under first-line docetaxel as well as under intermittent docetaxel applications. In subsequent cycles of treatment toxicity did not rise significantly. Under cycle two simply a lighter increase of the haematotoxic side effects and under cycle three higher frequencies of grade 3/4 alopecia and leukozytopenia were observed. A non-significant decline of the general condition (Karnofsky-Index) of the patients could be assessed in the second and the third cycle. The introduction of the taxanes and their derivatives, in particular of docetaxel, opened new opportunities and perspectives in the treatment of the HRPC. With the help of two well-known and independent Phase-III studies it was possible to prove that docetaxal leads to a significant advantage of overall survival compared to the application of Mitoxantron. With this thesis we evaluated efficiency and toxicity of intermittent docetaxel-based chemotherapy and it was shown that intermittent docetaxel applications leads to an increased biochemical response and a significant longer time of overall survival. Thereby the results of a former Phase-II study, which evaluated the intermittent application of docetaxel in line with the biochemical and clinical progress and which showed an increased PSA-response within an overall good tolerance for the patients with HRPC, were reinforced. The present analysis shows, that intermittent docetaxel therapy is well tolerated and shows high response rates in the second and third sequence of treatment in selected HRPC patients, who presented with low docetaxel toxicity, good clinical condition and responded to prior docetaxel-based treatment.


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