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Titel: Zelluläre Mechanismen der Toleranzinduktion unter spezifischer sublingualer Immuntherapie mit Birkenpollenallergenen
Autor: Ruge, Karolin
Weitere Beteiligte: Pfützner, Wolfgang (PD Dr. med.)
Erscheinungsjahr: 2011
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2011/0674
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2011-06742
DOI: https://doi.org/10.17192/z2011.0674
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Cellular mechanisms of tolerance induction by specific immunotherapy with birch pollen allergens

Dokument

Schlagwörter:
Allergy, T-Zellen, Pollen, PBMC-Isolation, Desensibilisierung, Antibodies, Specific immunotherapy, Allergie, T cells, Antikörper

Zusammenfassung:
Die Prävalenz allergischer Krankheiten (z.B. allergisches Asthma, allergische Rhinokonjunktivitis, Nahrungsmittelallergien und atopisches Ekzem) hat in einigen Teilen der Welt, besonders der westlichen Welt, innerhalb der letzten Jahrzehnte deutlich zugenommen. Bei einer allergischen Reaktion Typ I nach Coombs und Gell, wie allergische Rhinitis oder Asthma bronchiale, werden initial gegen harmlose Umweltantigene spezifische Immunglobulin (Ig)E-Antikörper produziert und rezeptorvermittelt an Effektorzellen, wie Mastzellen und Granulozyten, gebunden. Nach erneutem Allergenkontakt kommt es zur Quervernetzung der zellgebundenen IgE-Antikörper mit darauffolgender Zellaktivierung und Ausschüttung von Entzündungsmediatoren. Die spezifische Immuntherapie (SIT) ist die einzige kausale Behandlungsmöglichkeit einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Typ I und wird auf dem konventionellen Weg über subkutane Injektionen (SCIT) verabreicht. Seit Mitte der 80er Jahre wird aufgrund einfacherer Applikation, guter Effektivität und überlegender Sicherheit gegenüber der SCIT bezüglich der Gefahr eines anaphylaktischen Schocks auch vermehrt die sublinguale Darreichungsform verwendet. Um optimale Dosen, Behandlungsdauer und den richtigen Beginn der Behandlung zu ermitteln, sind weitere Studien zur Identifizierung der zellulären Mechanismen während einer sublingualen Immuntherapie (SLIT) notwendig. In der vorliegenden longitudinalen Studie wurde das Blut von acht Birkenpollenallergikern vor und während einer zwölfmonatigen SLIT mit Birkenpollenextrakt untersucht, um zelluläre und humorale Veränderungen zu detektieren. Die fünf Entnahmezeitpunkte beinhalteten die Einleitungs- und Aufrechterhaltungsphase einschließlich einer Birkenpollenflugsaison, sodass nicht nur Auswirkungen der SLIT, sondern auch der natürlich auftretenden Allergenexposition miteinbezogen werden konnten. Es zeigten sich über den zwölfmonatigen Therapieverlauf humorale und zelluläre Veränderungen, die zur Entwicklung einer Allergentoleranz führten. So kam es bei allen in die Studie eingeschlossenen Patienten zu einer Verbesserung der allergischen Beschwerdesymptomatik unter SLIT während der Pollenflugsaison und zur Abschwächung der Hautreaktivität gegenüber dem Birkenpollenallergen nach einem Jahr. Entgegen Beobachtungen anderer Studien konnte in dieser Untersuchung keine Induktion allergenspezifischer Interleukin (IL)-10-produzierender Typ-1-regulatorischer T-Zellen (Tr1) oder eine Frequenzerhöhung von Foxp3+ regulatorischen T-Zellen (Treg) festgestellt werden. Nach sechs Monaten SLIT blieb während der Pollenflugphase der typische Anstieg allergenspezifischer T-Helfer-2-Zellen (Th2) aus, was sowohl mit einer subjektiven als auch objektiven klinischen Verbesserung der Studienteilnehmer einherging. Erst nach zwölf Monaten kam es zu einem Anstieg der Interferon(IFN)-γ-produzierenden Th1, was eine Verschiebung der klassischen, allergischen Th2-dominanten zu einer Th1-betonten Immunantwort kennzeichnete. Eine Veränderung der humoralen Mechanismen zeigte sich nach sechs Monaten mit einem leichten Anstieg allergenspezifischer IgG4-Antikörper und einem Abfall des allergenspezifischen IgE/IgG4-Verhältnisses. Das Bet v 1-spezifische IgE sank nach einem Jahr auf Werte unter Ausgangsniveau ab. Diese Ergebnisse stützen folgendes Modell der immunologischen Mechanismen der SLIT: Allergenspezifische, IL-10-produzierende T-Zellen bewirken in der frühen Phase der SLIT eine Erhöhung der Serumkonzentration blockierender IgG4-Antikörper. Diese könnten die IgE-mediierte Freisetzung inflammatorischer Mediatoren aus Mastzellen und Basophilen hemmen, die IgE-vermittelte Allergenpräsentation von dendritischen Zellen (DC) gegenüber T-Zellen verhindern und die IgE-vermittelte Aktivierung eosinophiler Granulozyten blockieren. In der späten Phase der SLIT begünstigt die erhöhte Produktion von IFN-γ durch Th1 eine Inhibition von IL-4-induzierter IgE-Produktion auf Transkriptionsebene mit Abfall des allergenspezifischen IgE und Stabilisierung der Toleranzinduktion. Die Bestimmung der IgG4-Serumkonzentration bzw. des Verhältnisses von IgE zu IgG4 könnte somit einen Hinweis auf das Ansprechen einer Immuntherapie geben, sowie zur Verlaufskontrolle geeignet sein. Weitere SLIT-Studien sind nötig, die sich der Analyse des Wirkmechanismus sowie der Definition optimaler Kontrollparameter widmen, um die immunologischen Effekte und den dadurch erzielten klinischen Erfolg der Therapie besser zu verstehen.

Summary:
In some parts of the world, especially in Western industrial countries, the prevalence of allergic diseases (e.g. allergic asthma, allergic rhinoconjunctivitis, food allergy and atopic eczema) has clearly increased over the last decades. During an immediate type allergic reaction, defined by Coombs and Gell, e.g. allergic rhinitis or bronchial asthma, allergen-specific immunoglobulin (Ig)E antibodies against harmless environmental antigens are produced and are bound on effector cells, like mast cells and granolucytes. Anew allergen contact leads to a cell-activation by cross-linking of cell-bound IgE antibodies with a consecutive release of inflammatory mediators. Specific immunotherapy (SIT) is the only causative possibility of treatment for type I hypersensitivity reactions and is conventionally administered per subcutaneous injections (SCIT). Since the middle of the eighties the usage of the sublingual dosage form of SIT has augmented because of an easier application, good efficacy and a greater safety than SCIT referring to the danger of an anaphylactic shock. To determine the optimal dose, length and appropriate beginning of treatment several studies about the identification of cellular mechanisms of sublingual immunotherapy (SLIT) are necessary. In the current longitudinal study blood samples from eight patients with birch pollen allergy were analysed before and during twelve month of SLIT with birch pollen extract in order to detect cellular and humoral changes. The blood samples were taken at different points of time, which implied the phase of induction and maintenance including the birch pollen season, so that not only the effects of SLIT but also the naturally occuring exposition to allergen could be investigated. During the twelve-month course of therapy humoral and cellular changes arose, which led to the development of allergenic tolerance. In the birch pollen season all of the enrolled probands reported reduced clinical symptoms and after one year of treatment they had an attenuated skin prick test against birch pollen allergen. Contrary to observations of other studies, neither an induction of allergen-specific interleukin (IL)-10-producing type 1 regulatory T cells (Tr1) nor an elevated frequency of Foxp3+ regulatory cells (Treg) could be determined in this present investigation. After six month of SLIT there was no typical enlargement of allergen-specific T-helper-2-cells (Th2) during birch pollen season which came along with a subjective as well as an objective clinical improvement of the patients. A rise of interferon (IFN)-γ producing Th1 after twelve month identified the shift from the classical, allergic Th2- to a Th1-dominated immune response. A change of the humoral mechanisms occured after six month of treatment with a mild increase of allergen-specific IgG4 and decrease of the allergen-specific IgE/IgG4-ratio. After one year Bet v 1-specific IgE dropped below the initial values. These findings support the following model of immunological mechanisms of SLIT: Allergen-specific IL-10-producing T-cells cause an elevation of the concentration of blocking IgG4 antibodies in the serum. These antibodies could inhibit the IgE-mediated release of inflammatory mediators through mast cells and basophils, could prevent the IgE-supported allergen presentation of dendritic cells (DC) to T cells and block the IgE-mediated activation of eosinophilic granulocytes. In the late period of SLIT the enhanced production of IFN-γ through Th1 facilitates the inhibition of IL-4 induced IgE-production on the level of transcription. As a consequence allergen-specific IgE antibodies decrease and the induction of allergen tolerance is stabilized. The measurement of IgG4 antibodies in the serum - respectively the quotient of IgE/IgG4 - might provide evidence of the respond to the immunotherapy and in respect of the follow-up. More studies are required to fully analyse the mode of action and identify ideal control parameters of SLIT in order to improve the understanding about the complex, multi-factorial immunoregulatory mechanisms.


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