Publikationsserver der Universitätsbibliothek Marburg

Titel: Entwicklung von N-Acylanthranilsäureamiden als Wirkstoffe gegen P.falciparum
Autor: Heinrich, Swetlana
Weitere Beteiligte: Schlitzer, Martin (Prof. Dr. )
Erscheinungsjahr: 2011
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2011/0648
DOI: https://doi.org/10.17192/z2011.0648
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2011-06486
DDC: 500 Naturwissenschaften
Titel(trans.): Development of amides of N-acylanthranilic acid as novel drugs against P. falciparum

Dokument

Schlagwörter:
Malaria, Plasmodium falciparum, Organische Synthese, Anthranilsäurederivate, Struktur-Aktivitäts-Beziehung, Malaria, Plasmodium falciparum, amides of N-acylanthranilic acid, organic synthesis, structure-activity relationships

Zusammenfassung:
Malaria ist weltweit eine der bedeutendsten parasitären Infektionskrankheiten. Sie wird durch Protozoen der Gattung Plasmodium verursacht und durch den Stich einer weiblichen Anopheles-Mücke (Vektor) auf den Menschen übertragen. Der Ausbreitung der Malariaerkrankung steht ein begrenztes Arsenal an wirksamen Medikamenten gegenüber, deren Anwendung durch Resistenzentwicklung, Nebenwirkungen und mangelnde Verfügbarkeit in den hauptsächlich betroffenen Gebieten zusätzlich einschränkt wird. Daher besteht die dringende Notwendigkeit zur Entwicklung neuartiger Wirkstoffe. Der Arbeitskreis um Prof. Schlitzer beschäftigt sich bereits seit Längerem mit der Entwicklung von benzophenonbasierten Antimalariawirkstoffen. Vorangegangene Arbeiten resultierten in der Vorgabe eines 2-Acylamino-5-chlorbenzophenonderivats als Leitstruktur für die weitere Optimierung. Für eine systematische Vorgehensweise bei der Strukturabwandlung der Leitstruktur wurde diese formal in drei Molekülregionen unterteilt, diese wurden unabhängig voneinander variiert, um schließlich durch Kombination der jeweils aktivsten Funktionalitäten zu wirksameren Antimalariawirkstoffen zu führen. Somit ist es ohne die genaue Kenntnis des molekularen Targets im Rahmen dieser Arbeit gelungen, ausgehend vom 2-Acylamino-5-chlorbenzophenonderivat, allein durch klassische Strukturvariationen in Verbindung mit der Testung am kompletten Malariaparasiten P. falciparum, potente N-Acylanthranil-säureamidderivate zu entwickeln, die hinsichtlich ihrer Aktivität und Selektivität der Leitstruktur um ein Vielfaches überlegen sind. Auf dem Weg dahin sind diverse Strukturmodifikationen untersucht worden, so dass inzwischen zahlreiche Informationen zu Struktur-Wirkungsbeziehungen vorliegen.

Summary:
Malaria is one of the most important parasitic infectious diseases. It is caused by protozoa of the genus Plasmodium and is transmitted to humans by the bite of a female Anopheles mosquito (vector). The spread of malaria is accompanied by a limited arsenal of effective drugs, emerging drug resistance, severe side effects and lack of availability in the most affected areas. Hence there is an urgent need to develop new antimalarial drugs. The group of Prof. Schlitzer has been working on the development of antimalarial drugs based on a benzophenone-scaffold. Previous work resulted in a 2-acylamino-5-chlorobenzophenone derivative, as lead structure for further optimization. In order to achieve structural modifications systematically the lead compound was formally devided into three molecular regions. These were varied independently and the most active moieties were combined to finally yield more affective antimalarial drugs. Starting from a 2-acylamino-5-chloro-benzophenone derivative it was therefore possible to develop potent amides of N-acylanthranilic acid, without a detailed knowledge of the molecular target. Classical structural variation combined with biological evaluation in a whole-cell assay led to compounds, which are superior to the lead derivative in terms of activity and selectivity. Along the way, various structural modifications have been evaluated, so that there is now plenty of information on the structure-activity relationship.


* Das Dokument ist im Internet frei zugänglich - Hinweise zu den Nutzungsrechten