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Zusammenfassung:
Das Schilddrüsenkarzinom ist die häufigste maligne Erkrankung der endokrinen Organsysteme. Für gut differenzierte Schilddrüsenkarzinome wie das papilläre oder follikuläre Karzinom existieren sehr gute Therapieoptionen, die ein 10-Jahresüberleben von bis zu 98% ermöglichen. Mit zunehmender Dedifferenzierung verschlechtern sich jedoch die Therapiemöglichkeiten, da die entsprechenden Tumorzellen ihre Fähigkeit zur Teilnahme am Jodstoffwechsel verlieren und somit einer Radiojodtherapie nicht mehr zugänglich sind. Als komplett entdifferenzierter Histiotyp steht am Ende das anaplastische Schilddrüsenkarzinom, welches zu den hoch aggressiven Tumoren zählt und mit nur schlechten Therapieoptionen und einer Überlebenszeit von wenigen Monaten nach Diagnosestellung einhergeht. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit zweier Tyrosinkinaseinhibitoren (ZD1839 und ZD6474) anhand verschiedener Histiotypen des Schilddrüsenkarzinoms in vitro evaluiert. Dabei wurde der Effekt auf die Zellproliferation, die VEGF-Sekretion sowie die Wirkung an membrangebundenen- und zytoplasmatischen Rezeptoren mit Tyrosinkinaseaktivität untersucht. Beide Substanzen wurden jeweils einzeln und in Kombination getestet. Gemessen an der Zellproliferation zeigten beide Substanzen einen starken antiproliferativen Effekt. Die Kombination beider Substanzen führte je nach Histiotyp sogar zu einer Verdoppelung der antiproliferativen Wirkung. In den Analysen zur VEGF-Sekretion konnten beide Substanzen die ligandeninduzierte VEGF-Sekretion um bis zu 100% reduzieren. Die Kombinationsversuche zeigten in diesen Versuchsreihen keine synergistischen Effekte. In den Western Blot-Analysen wurde nach Inkubation der Zellen mit ZD1839 bzw. ZD6474 eine Verminderung bzw. Hemmung der Aktivität der phosphorylierten membrangebundenen Rezeptoren (EGF-R und VEGF-R) beobachtet, wobei die nachgeschalteten zytoplasmatischen Rezeptoren je nach Histiotyp und Substanz aber ein geringeres Ansprechen aufwiesen. Des Weiteren ließ sich durch beide Substanzen eine dosisabhängige Downregulation des nicht-phosphorylierten EGF-Rezeptors erzielen. ZD6474 wird in der Literatur als dualer Tyrosinkinaseinhibitor beschrieben. Die Ergebnisse dieser Studie weisen jedoch auch für ZD1839 auf eine Wirksamkeit am EGF- und VEGF-Rezeptor sowie auf nachgeschaltete zytoplasmatische Rezeptortyrosinkinasen hin. Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass die Kombination zweier Tyrosinkinaseinhibitoren einen stärkeren antitumoralen Effekt aufweist. Die hier gefundenen in vitro-Ergebnisse werden durch die in der eigenen Arbeitsgruppe durchgeführten in vivo-Untersuchungen gestützt. Diese bestätigen, dass die Kombination von ZD1839 und ZD6474 im Gegensatz zur Monotherapie die effektivere Therapieform darstellt. Die Wirksamkeit von Tyrosinkinaseinhibitoren wurde bereits an mehreren Tumorentitäten in klinischen Studien nachgewiesen. Die hier gefundenen Ergebnisse in Zusammenschau mit den bereits durchgeführten in vivo-Studien eröffnen eine mögliche Therapieoption beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom.

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