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Titel: Interleukin 2: Implikationen für Angst und Depression? Ein tierexperimenteller Ansatz
Autor: Karrenbauer, Britta Daniela
Weitere Beteiligte: Pawlak, Cornelius (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2011
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2011/0479
DOI: https://doi.org/10.17192/z2011.0479
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2011-04798
DDC: Psychologie
Titel(trans.): Interleukin 2: Implications for anxiety and depression? An animal model approach

Dokument

Schlagwörter:
Präfrontaler Cortex, Corpus striatum, Zytokine, motiviertes Verhalten, Emotionen, Forced Swim Test, Depression, Microdialysis, Elevated Plus-Maze, Depression, Serotonin, Mikrodialyse, Anxiety, Angst, Cytokines, Emotion, Forced Swim Test, Motivation, Tiermodell, HPLC-EC, Interleukin 2

Zusammenfassung:
Seit Jahren sind Interaktionen zwischen zentralem Nervensystem und Immunsystem bekannt, welche sich auf Motivation, Emotionen und Verhalten auswirken können. Es wird angenommen, dass Zytokine, Botenstoffe des Immunsystems, motiviertes Verhalten beeinflussen und auf diesem Wege an psychischen Erkrankungen wie Angst und Depression beteiligt sein können. In vorherigen Studien konnte gezeigt werden, dass angstähnliches Verhalten im erhöhten Plus-Labyrinth (elevated plus maze; EPM) bei Ratten mit der Zytokinexpression in verschiedenen Arealen im Gehirn korreliert war - und dass diese Korrelationen zytokin- (Interleukin-2 mRNA) und arealspezifisch (Striatum, frontaler Kortex) waren (Pawlak et al., 2003; Pawlak et al., 2005). Striatal injiziertes Interleukin-2 (IL-2; 1; 10; 25 ng) wirkte sich im Trend biphasisch auf angstähnliches Verhalten im EPM (Pawlak & Schwarting, 2006a). In der ersten vorliegenden Studie (Artikel 1) wurden die Auswirkungen von striatal injiziertem IL-2 (0; 0,1 and 1 ng) auf angstähnliches Verhalten im Offenfeld (OF) untersucht. Die 45minütigen Testungen erfolgten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen, während nur vor der ersten Testung IL-2 appliziert wurde. Bei der akuten Testung zeigte sich für die geringste Dosierung (0,1 ng) IL-2 ein nicht signifikanter Anstieg im angstähnlichen Verhalten. Am zweiten Testtag ließ sich für diese Gruppe (0,1 ng) ein signifikant erhöhtes angstähnliches Verhalten gegenüber der höheren Dosis und der Kontrollgruppe beobachten. In einem zweiten Experiment wurde überprüft, ob diese verzögerten Effekte aufgrund eines zeitverzögerten (proaktiven) Wirkungsmechanismus zustande gekommen waren. In diesem Zusammenhang wurden Ratten 24 und 48 Stunden nach der striatalen Injektion von verschiedenen Dosierungen Interleukin-2 (0; 0,01 und 0,1 ng) im OF getestet. An beiden Testungen zeigten sich keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Aus diesen Ergebnissen kann geschlussfolgert werden, dass einmalig striatal injiziertes IL-2 (in den verwendeten Dosierungen) emotionsähnliches Verhalten für maximal 24 Stunden beeinflussen kann, und dass eventuell diese Effekte nur in Zusammenhang mit bestimmten Umgebungsreizen (z.B. Offenfeld) zustande kommen, da hier ein proaktiver Wirkungsmechanismus ausgeschlossen werden konnte. Es wird angenommen, dass IL-2 neben den Auswirkungen auf das Verhalten auch neurochemische (z.B. serotonerge oder dopaminerge) Prozesse im Gehirn beeinflusst, die mit Depression und Angst in Verbindung gebracht werden. In Artikel 2 wurden die Auswirkungen von peripher injiziertem IL-2 (2,5 μg/kg) auf die serotonerge (5-HT, 5-Hydroyxtryptophan) und dopaminerge (DA) Neurotransmission in verschiedenen Kortexarealen (präfontal, okzipital, temporal) mittels Mikrodialyse an anästhesierten Ratten untersucht (Exp. 1). Des Weiteren wurde in zwei weiteren Experimenten die Wirkung von IL-2 (0; 1; 2,5; 5 μg/kg, intraperitoneal; i.p.) auf depressivähnliches Verhalten im Forced Swim Test (FST) untersucht. Basierend auf dem in Experiment 1 beobachtetem serotonergen Wirkungsprofil wurden die Tiere in Exp. 2a direkt 5 Minuten (akut) und in Exp. 2b zwei Stunden nach der Injektion (zeitverzögert) getestet. Aufgrund der Vorstudien und des Zusammenhangs zwischen Serotonin und Angst wurde in einem weiteren Experiment (Exp. 3) der potentielle zeitverzögerte Einfluss (zwei Stunden Postinjektion) von IL-2 (0; 1; 2,5; 5 μg/kg, i.p.) auf angstähnliches Verhalten im EPM getestet. In der Mikrodialysestudie zeigte sich, dass systemisch injiziertes IL-2 extrazelluläres Serotonin im präfrontalen (-75%), okzipitalen (-70%) und temporalen (-45%) Kortex reduzierte. Die ersten Effekte zeigten sich 40 Minuten nach der Injektion, erreichten nach ca. 120 Minuten ihr Maximum und blieben über die restliche Testdauer von drei Stunden stabil. Im Gegensatz dazu zeigte sich nur eine allgemeine moderate Reduktion von Dopamin im präfrontalen Kortex, jedoch nicht für bestimmte Zeitpunkte. Diese neurochemischen Effekte werden durch die Ergebnisse der Verhaltensexperimente ergänzt. IL-2 führte bei einer um zwei Stunden verzögerten Testung im FST zu dosisabhängigen Effekten auf depressivähnliches Verhalten mit einem signifikanten Anstieg des Immobilitätsverhaltens in der Gruppe, die mit der niedrigsten Dosierung (1 μg/kg) behandelt wurde. Bei der akuten Testung ließen sich keine Effekte beobachten. Obwohl das EPM einer der am meisten verbreitetesten Tests zur Messung angstähnlichen Verhaltens ist (Artikel 3) und Studien auf eine serotonerge Beteiligung hinweisen, konnten keine zeitverzögerten Effekte von IL-2 auf angstähnliches Verhalten beobachtet werden. Diese Daten verdeutlichen die Potenz von IL-2, neurochemische Prozesse, depressivähnliches und bedingt angstähnliches Verhalten zu beeinflussen, und belegen gleichzeitig, dass dieser Einfluss einem zeitlichen Verlauf folgt, welches möglicherweise auf einen serotonergen Wirkmechanismus hinweist, da die Effekte im gleichen Wirkungszeitfenster auftraten.

Summary:
It has been known for years that the brain interacts with the immune system and vice versa. Furthermore, it is known that this interaction has an impact on motivation, emotion and behaviour. It is suggested that cytokines, messengers of the immune system, can modulate motivated behaviour and are involved in psychiatric conditions such as anxiety and depression. Previous studies (Pawlak et al., 2003; Pawlak et al., 2005) showed that cytokine expression in specific brain tissues is correlated with anxiety-like behaviour (open arm time) in the elevated plus-maze (EPM) in male Wistar rats, and that this relationship is site- (striatum, frontal cortex) and cytokine-specific (Interleukin-2 mRNA). These studies also found evidence for a biphasic impact of a single striatal IL-2 (1; 10; 25 ng) injection on anxiety-like behaviour in the EPM (Pawlak & Schwarting, 2006a). In the first of the present studies (article 1), rats were tested for anxiety-like effects, acutely and 24 h later (drug free), after a single striatal interleukin-2 injection (0; 0.1 and 1 ng) followed by 45 min open field test. During the acute testing we observed a non-significant increase in anxiety-like behaviour in the group treated with the lowest dose (0.1 ng). On the second test day (24h later), animals treated with the lowest dose showed an increase in anxiety-like behaviour (i.e. reduced centre time) compared to the 1 ng and the control group. Therefore, in a subsequent study we tested for proactive drug mechanisms. Rats were tested in an open field 24 and 48 hours after interleukin-2 (0, 0.01, 0.1 ng) injection. The analyses showed no significant effects for the first (24 h after IL-2 infusion) or for the second exposure (48 h later). Therefore, it was suggested that emotion-related behaviour could be modulated by striatal IL-2 (in the used dosages) over a period of at least 24 h. However, such IL-2 effects can only be observed, if environmental challenges (e.g. open field) immediately follow infusion. In conclusion, proactive drug effects can be excluded for striatal IL-2 effects on emotion-related behaviour. IL-2 is assumed to be one factor which may mediate the behavioural and neurochemical (e.g. serotonergic, dopaminergic) features of depression and anxiety in the brain. The second study (article 2) investigated the impact of systemically injected IL-2 (2.5 μg/kg, i.p.) on serotonergic (5-HT, 5-Hydroxytryptophane) and dopaminergic (DA) neurotransmission in various cortical areas by in-vivo microdialysis in anaesthetised rats (Exp.1). Based on the serotonergic time profile obtained from Exp.1, two further experiments were conducted to test for acute (Exp.2a) and delayed (2 hours post injection, Exp.2b) behavioural effects of systemic IL-2 (0; 1; 2.5; 5.0 μg/kg) on depressive-related behaviour in the Forced Swim Test (FST). Because of the data found in our previous studies and the well known involvement of serotonin in anxiety disorders and anxiety-like behaviour, the effects of systemic IL-2 (0; 1; 2.5; 5.0 μg/kg) were tested in the EPM, 2 hours post injection (Exp.3). The neurochemical results revealed that systemic IL-2 lastingly reduced extracellular 5-HT levels in the medial prefrontal (-75%), occipital (-70%), and temporal (-45%) cortices. The first effects were observed 40 minutes after injection, reached their maximum after circa 120 minutes and remained stable for rest of the experiment, at least 3 hours after IL-2 treatment. In contrast, dopamine was only moderately reduced in the medial prefrontal cortex. The functional relevance of these specific neurochemical changes was supported by subsequent behavioural evaluation since IL-2 had dose-dependent effects on depressive-related behaviour in the FST after delayed testing, with a significant increase in immobility with the lower dose (1 μg/kg). No such effects were observed acutely after injection. Despite the fact that a) the EPM is one of most frequently used tests to measure anxiety-like behaviour (article 3) and b) that anxiety and anxiety-like behaviour are in some way related to serotonin, we found no delayed effects of IL-2 on anxiety-like behaviour in the EPM. In summary, these data show the potency of IL-2 to kinetically influence neurochemical processes and support the hypothesis that IL-2 dose-dependently affects depressive-related and partly anxiety-like behaviour, which may be related to its serotonergic effects in the brain.


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