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Titel: Nerve Growth Factor (NGF): ein pro-fibrotischer Faktor im Modell der chronisch allergischen Atemwegsentzündung
Autor: Kilic, Ayse
Weitere Beteiligte: Renz, Harald (Prof. Dr. med.)
Erscheinungsjahr: 2011
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2011/0451
DOI: https://doi.org/10.17192/z2011.0451
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2011-04519
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Nerve Growth Factor (NGF): a pro-fibrotic factor in experimental chronic allergic airway inflammation

Dokument

Schlagwörter:
Kollagen, nerve growth factor, Fibrose, airway remodeling, Nervenwachstumsfaktor, Allergisches Asthma, collagen, allergic asthma

Zusammenfassung:
Die Gewebsfibrosierung, als ein Charakteristikum vieler chronisch entzündlicher Erkrankungen, wird mit der Beeinträchtigung der Organfunktion assoziiert. Sie wird als unvollständiger Reparaturversuch des Gewebes auf einen chronischen Entzündungsreiz verstanden. Beim allergischen Asthma manifestiert sich diese Fibrose im subepithelialen Bereich der Atemwege und trägt zur Verschlechterung der Lungenfunktion über die Progression der Erkrankung bei. Wachstumsfaktoren, die auf einen Entzündungsreiz hin von verletzten Epithel- und Entzündungszellen freigesetzt werden, dirigieren den sich anschließenden Reparaturversuch des Gewebes. Eine gesteigerte Expression dieser Faktoren im chronisch entzündeten Gewebe gilt als Ursache dieser Fibrosierung. Während der allergischen Atemwegsentzündung wird Nerve Growth Factor (NGF) sowohl vom Epithel als auch von Entzündungszellen in erhöhten Mengen produziert. Die dokumentierten wundheilungsfördernden Eigenschaften von NGF führten zu der Hypothese, dass NGF an der deregulierten Wundheilung beteiligt ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmals die Rolle von NGF bei Fibrosierungsprozessen in der chronisch allergischen Atemwegsentzündung aufgezeigt werden. In Modellen der akuten und chronisch allergischen Atemwegsentzündung konnten, die strukturellen Veränderungen begleitend, erhöhte NGF-Konzentrationen nachgewiesen werden. Die Neutralisierung von NGF im Modell der chronisch allergischen Atemwegsentzündung der Maus blockierte die Bildung der subepithelialen Fibrose. In einem umgekehrten Ansatz konnten durch die selektive Überexpression von NGF in Atemwegsepithelien (NGF-Tg) strukturelle Veränderungen in den Atemwegen, die sich auf die Lungenphysiologie auswirkten, beobachtet werden. Die peribronchiale Fibrose in den Atemwegen NGF-Tg Mäuse bildete sich in Unabhängigkeit von einer lokalen Entzündung und unveränderten Transforming Growth Factor (TGF)β1-Konzentrationen aus. Sowohl in vivo- als auch in vitro- Experimente zeigten, dass NGF diesen Effekt über die Aktivierung des Rezeptors tropomyosin related kinase (Trk) A und nicht p75NTR vermittelte. Der identifizierte TGFβ1/mothers against decapentaplegic homolog (SMAD) unabhängige Signalweg über TrkA und p38 MAPK belegt die pro-fibrotische Aktivität von NGF. Damit konnte ein neuer Mechanismus zur Kollageninduktion, welcher auf der Aktivierung des NGF/TrkA Signalwegs beruht, identifiziert werden.

Summary:
Excessive extra cellular matrix deposition is a disease limiting process in various chronic inflammatory diseases and is associated with loss of organ function. In bronchial asthma exaggerated matrix deposition leads to subepithelial fibrosis in the airways and contributes to lung function decline in the progression of the disease. This fibrotic response is thought to result from repetitive injury-repair cycles upon tissue damage and is considered as imperfect wound healing. Growth factors, which are secreted by damaged epithelial cells and inflammatory cells upon allergen provocation, orchestrate the subsequent repair process at wound sites. In chronic inflammatory conditions the augmented expression of these factors is found to drive this pathological process. During allergic airway inflammation Nerve Growth Factor (NGF) levels are elevated. The identification of the airway epithelium as a major cellular source for NGF and the documented wound healing properties of this molecule in airway epithelial cells and lung fibroblasts, led to the hypothesis that NGF contributes to deregulated repair-processes in the chronic allergic inflamed lung. To investigate this, mouse models of acute and chronic allergic airway inflammation were utilized, where structural changes were seen to be accompanied by augmented NGF levels. Functional blocking of NGF in experimental chronic asthma markedly prevented subepithelial fibrosis. Conversely, transgenic over-expression of NGF in murine airways (NGF-Tg) was seen to alter airway wall morphology and lung physiology. Peribronchial collagen deposition in NGF-Tg mice developed in the absence of an inflammatory response and unaltered transforming growth factor (TGF) β1 levels. Studies, aiming the delineation of the NGF receptor and signalling pathway important for collagen production, were conducted. In vivo and in vitro data clearly demonstrated the importance of the NGF receptor tropomyosin related kinase (Trk) A and not p75NTR in collagen expression. Furthermore, NGF/TrkA signalling was seen to involve p38 MAPK independent of the TGFβ1/mothers against decapentaplegic homolog (SMAD) pathway. These data demonstrate for the first time the pro-fibrotic activity of NGF in chronic allergic airway inflammation and provide evidence for a novel pathway for collagen deposition, which relies on NGF and TrkA signalling.


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