Expressionsanalyse für die tumorassoziierten Gene IL13Rα2, OLIG2 und DBCCR1 in diffusen und anaplastischen Astrozytomen, sowie Glioblastomen und deren Rezidiven

Hintergrund: Aufgrund ihrer begrenzten Therapiemöglichkeiten und vergleichsweise schlechten klinischen Prognose, ist gerade bei astrozytären Tumoren die Art und zeitliche Abfolge von genetischen Alterationen im Rahmen der Onkogenese von großem Interesse. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Expres...

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Kalk, Jens-Martin
Beteiligte: Bertalanffy, Helmut (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2011
Operative Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Hintergrund: Aufgrund ihrer begrenzten Therapiemöglichkeiten und vergleichsweise schlechten klinischen Prognose, ist gerade bei astrozytären Tumoren die Art und zeitliche Abfolge von genetischen Alterationen im Rahmen der Onkogenese von großem Interesse. In der vorliegenden Arbeit wurde eine Expressionsanalyse für die tumorassoziierten Gene IL13Rα2, OLIG2 und DBCCR1 in diffusen und anaplastischen Astrozytomen, sowie Glioblastomen und deren Rezidiven durchgeführt. IL13Rα2 kodiert für ein 65 kDa Protein, welches eine der möglichen Untereinheiten des Interleukin 13-Rezeptors darstellt und vor allem auf humanen Tumorzellen unterschiedlicher Dignität exprimiert wird. IL13Rα2 fungiert dabei unter anderem als Blindrezeptor für Interleukin 4, da IL-4 bei Interaktion mit dem IL-4 Rezeptor proliferationshemmend wirkt, fehlt dieser Einfluss entsprechend bei starker Expression von IL13Rα2. Zusätzlich wird IL13Rα2 aufgrund seiner hohen Affinität zu IL-13 als Zielstruktur für eine spezifische Chemotherapie aus einem Fusionsprotein aus IL-13 und einem Pseudomonas-Exotoxin verwendet. Das Gen OLIG2 kodiert für einen basic helix-loop-helix Transkriptionsfaktor, für den eine wichtige Funktion bei der Differenzierung von Motoneuronen, sowie Oligodendrozyten und Astrozyten aus neuroepithelialen Vorläuferzellen nachgewiesen wurde. OLIG2 verhindert die Komplexbildung zwischen dem Transkriptions-Coaktivator p300 und STAT3, was zu einer Reduktion der GFAP-Expression führt. Da GFAP ein wichtiger Promotor der Astrozytendifferenzierung ist, führt eine hohe OLIG2-Expression entsprechend zu einer verminderten Astrozytenproliferation. DBCCR1 wird eine Funktion als Tumorsuppressorgen zugesprochen, da gerade in Harnblasentumoren eine Deletion oder funktionelle Inaktivierung dieses Gens beobachtet werden konnte. Dabei scheint DBCCR1 Einfluss auf den Zellzyklus zu nehmen, eine Expression führt z.B. bei Harnblasenkarzinomzellen zu einer Akkumulation von Zellen in der G1-Phase des Zellzyklus und eine Verminderung von Zellen in der S und G2/M-Phase. Material und Methoden: Die Expressionsanalyse wurde an insgesamt 51 nativen Tumorproben durchgeführt, dabei handelte es sich um 6 diffuse Astrozytome, 11 anaplastische Astrozytome, 23 primäre Glioblastome und 11 Rezidive eines Glioblastoms nach vorangegangener Resektion, sowie Radiatio mit 60 Gy und Chemotherapie mit Nimustine (ACNU) und Teniposid (VM26). Es wurde eine relative Quantifizierung der mRNA-Expression mittels Real-Time PCR unter Zuhilfenahme des ABI™ PRISM 7700 und des Qiagen QuantiTect© SYBR Green PCR kits vorgenommen. Die statistische Auswertung der gewonnenen Daten erfolgte mit Hilfe des T-Tests für unabhängige Stichproben. Ergebnisse: Die statistische Auswertung der gewonnenen Daten ergab eine signifikant niedrigere IL13Rα2-Expression in Glioblastomrezidiven verglichen mit unbehandelten primären Glioblastomen. Insgesamt ergab der Vergleich zwischen behandelten und unbehandelten Tumoren (AA und GBM) ebenfalls einen statistisch signifikanten Expressionsunterschied. Die OLIG2-Expression in anaplastischen Astrozytomen war in Relation zu allen anderen Tumorgraden signifikant erhöht, wobei sich zwischen den übrigen Graden keine signifikanten Unterschiede ergaben. Die DBCCR1-Expression zeigte im Hinblick auf Unterschiede zwischen den einzelnen Tumorgraden keine statistische Signifikanz. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit ergeben keine Hinweise für eine Beteiligung von IL13Rα2 bei dem malignen Progress von diffusen Astrozytomen zu Glioblastomen. Die signifikant niedrigere IL13Rα2-Expression in Glioblastomrezidiven nach Radiochemotherapie deutet jedoch auf eine mögliche Rolle dieses Gens bei der Rezidivtumorbildung hin. IL13Rα2 könnte dabei zum einen als protektiver Faktor gegenüber der tumorspezifischen Therapie dienen, zum anderen besteht die Möglichkeit, dass die reduzierte IL13Rα2-Expression zu einer verstärkten Proliferation der Tumorzellen führt. Die signifikant erhöhte OLIG2-Expression in anaplastischen Astrozytomen im Vergleich mit allen anderen Tumorproben unterstreicht auf der einen Seite die histomorphologische Heterogenität dieser Malignome, auf der anderen Seite könnte das Expressionslevel von OLIG2 eine Aussage über den zu erwartenden Therapieerfolg einer Chemotherapie ermöglichen. OLIG2 ist als Differenzierungsgen vor allem in Oligodendrozyten zu finden. Da Oligodendrogliome in der Regel ein besseres Ansprechen auf Chemotherapeutika aufweisen, ist es denkbar, dass auch als anaplastische Astrozytome eingestufte Tumore mit hohem OLIG2-Expressionslevel besser auf diese Therapie ansprechen. Das Fehlen signifikanter Unterschiede zwischen der DBCCR1-Expression in den hier untersuchten Tumorproben legt die Schlussfolgerung nahe, dass dieses Gen anders als in Harnblasentumoren wohl keine Rolle bei der Onkogenese astrozytärer Tumoren spielt.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2011.0421