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Zusammenfassung:
Das Lange-QT-Syndrom ist charakterisiert durch ein längeres QT-Intervall im Elektrokardiogramm. Frühe Nachdepolarisationen können zu lebensbedrohlichen torsade de pointes Tachykardien führen, die in Synkopen resultieren oder in Kammerflimmern übergehen und das Risiko für den plötzlichen Herztod drastisch erhöhen. In dieser Arbeit wurde bei Marburger Patienten mit Hilfe der PCR-basierten SSCP-Analyse nach Mutationen in 14 verschiedenen Genen gesucht. Es ist gelungen, eine heterozygote Mutation im hERG-Kanal sowie eine weitere im KvLQT1-Kanal und einen mit der QTc-Zeit assoziierten homozygoten Polymorphismus im Nav1.5-Kanal zu identifizieren. Die funktionelle Charakterisierung der H1153Y-Kanalvariante in Xenopus Oozyten zeigte einen Funktionsverlust und keinen dominant negativen Effekt auf Wildtyp-Kanäle. Die Leitfähigkeits-Spannungs-Beziehung ist unverändert. Der Transport an die Zellmembran ist weder in Xenopus Oozyten noch in Säugerzellen gestört. Die funktionelle Charakterisierung der G269S-Kanalvariante zeigte in Xenopus Oozyten einen 60 % Funktionsverlust, ohne einen dominant negativen Effekt auf die Wildtyp-Kanäle zu haben. Zudem ist die Assemblierung mit der ß-Untereinheit minK gestört. Der H558R-Polymorphismus im Natriumkanal Nav1.5 ist mit einer Verlängerung der QTc-Zeit assoziiert. Zusammen mit dem H558R-Polymorphismus konnte der IVS9-3-C>A-Polymorphismus in der Akzeptor-Spleißstelle identifiziert werden. Die Untersuchung von 400 Kontrollpersonen zeigte, dass beide Polymorphismen gekoppelt vorliegen. Das Spleißing des IVS9-3-Polymorphismus wurde mittels eines α-Globin-Fibronektin-EBD-Minigen-Systems analysiert. Ein fehlerhaftes Spleißing konnte ausgeschlossen werden. Die funktionelle Charakterisierung in Xenopus Oozyten im hH1-Hintergrund zeigte im Vergleich mit dem Wildtyp-Kanal eine um 25 % erhöhte Stromamplitude. Die Spannungsabhängigkeit der Aktivierung und der Inaktivierung, die Erholung von der Inaktivierung sowie die späten Natriumströme sind verändert. Zudem konnte in dieser Arbeit erstmals eine neue Form des Andersen-Syndroms funktionell charakterisiert werden. Das Andersen-Syndrom als eine Multisystemerkrankung ist charakterisiert durch periodische Paralyse, einen kardialen Phänotyp und verschiedene Dysmorphologien. Die Träger der Mutationen N318S und W322C im Kir2.1-Kaliumkanal zeigen ausschließlich einen kardialen Phänotyp. Die für das Andersen-Syndrom typischen Dysmorphologien und die periodische Paralyse sind in den beiden untersuchten Patienten nicht vorhanden. In dieser Arbeit ist es gelungen, den neuen klinischen Phänotyp mit den funktionellen Eigenschaften der mutierten Kanäle zu begründen. Die Mutationen sind die bisher am weitesten C-terminal beschriebenen Mutationen und zeigen eine ungewöhnliche Lokalisation im humanen Kir2.1-Kanal. Anders als alle bisher beschriebenen Andersen-Mutationen zeigen die mutierten Kanäle keinen absoluten Funktionsverlust und keinen dominant negativen Effekt auf Untereinheiten des Wildtyp-Kanals. Im Homomer ist die N318S-Kanalvariante nicht vom Wildtyp zu unterscheiden, die W322C-Kanalvariante zeigt einen 60 % Funktionsverlust. Der Funktionsverlust basiert bei dem W322C-Kanal auf einem defizienten Transport an die Plasmamembran. Dieses konnte mittels eines Chemielumineszenz-Versuches in Xenopus leavis Oozyten und Fluoreszenzmikroskopie in Säugerzellen nachgewiesen werden. Durch Immunozytochemie konnte gezeigt werden, dass der Kanal perinuklear in den späten Endosomen lokalisiert ist und wahrscheinlich degradiert wird. Bei beiden Patienten liegen die Mutationen heterozygot vor. Die funktionellen Eigenschaften der mutierten Kanäle sind unter diesen heterozygoten Bedingungen identisch. Beide Kanalvarianten zeigen zusammen mit den WT-Untereinheiten nur einen 20-25 % Funktionsverlust und damit keinen dominant negativen Effekt. Zudem zeigen sie keinen dominant negativen Effekt auf die Kanäle der Kir-Familie Kir2.2 und Kir2.3. Diese ungewöhnlichen elektrophysiologischen Eigenschaften der mutierten Kanäle könnten den ausschließlich kardialen Phänotyp der Patienten erklären. Eine Einordnung des beschriebenen Krankheitsbildes als Unterform des LQT7 wird angestrebt.

Bibliographie / References

1. Vetter DE, Mann JR, Wangemann P, Liu J, McLaughlin KJ, Lesage F, Marcus DC, Lazdunski M, Heinemann SF, Barhanin J. 1996. Inner ear defects induced by null mutation of the isk gene. Neuron 17: 1251-64.
2. Schwartz PJ, Priori SG, Spazzolini C, Moss AJ, Vincent GM, Napolitano C, Denjoy I, Guicheney P, Breithardt G, Keating MT, Towbin JA, Beggs AH, Brink P, Wilde AA, Toivonen L, Zareba W, Robinson JL, Timothy KW, Corfield V, Wattanasirichaigoon D, Corbett C, Haverkamp W, Schulze-Bahr E, Lehmann MH, Schwartz K, Coumel P, Bloise R. 2001. Genotype-phenotype correlation in the long-QT syndrome: gene-specific triggers for life-threatening arrhythmias. Circulation 103: 89-95.
3. Gee SH, Madhavan R, Levinson SR, Caldwell JH, Sealock R, Froehner SC. 1998. Interaction of muscle and brain sodium channels with multiple members of the syntrophin family of dystrophin-associated proteins. The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience 18: 128-37.
4. Groenewegen WA, Firouzi M, Bezzina CR, Vliex S, van Langen IM, Sandkuijl L, Smits JP, Hulsbeek M, Rook MB, Jongsma HJ, Wilde AA. 2003. A cardiac sodium channel mutation cosegregates with a rare connexin40 genotype in familial atrial standstill. Circulation research 92: 14-22.
5. Tyson J, Tranebjaerg L, Bellman S, Wren C, Taylor JF, Bathen J, Aslaksen B, Sørland SJ, Lund O, Malcolm S, Pembrey M, Bhattacharya S, Bitner-Glindzicz M. 1997. IsK and KvLQT1: mutation in either of the two subunits of the slow component of the delayed rectifier potassium channel can cause Jervell and Lange- Nielsen syndrome. Human molecular genetics 6: 2179-85.
6. Wilson AJ, Quinn KV, Graves FM, Bitner-Glindzicz M, Tinker A. 2005. Abnormal KCNQ1 trafficking influences disease pathogenesis in hereditary long QT syndromes (LQT1). Cardiovascular research 67: 476-86.
7. Olson TM, Alekseev AE, Liu XK, Park S, Zingman LV, Bienengraeber M, Sattiraju S, Ballew JD, Jahangir A, Terzic A. 2006. Kv1.5 channelopathy due to KCNA5 loss-of-function mutation causes human atrial fibrillation. Human molecular genetics 15: 2185-91.
8. Xiao B, Smerdon SJ, Jones DH, Dodson GG, Soneji Y, Aitken A, Gamblin SJ. 1995. Structure of a 14-3-3 protein and implications for coordination of multiple signalling pathways. Nature 376: 188-91.
9. Aizawa Y. 2003. Function, subcellular localization and assembly of a novel mutation of KCNJ2 in Andersen's syndrome. Journal of molecular and cellular cardiology 35: 409-15.
10. Priori SG, Pandit SV, Rivolta I, Berenfeld O, Ronchetti E, Dhamoon A, Napolitano C, Anumonwo J, di Barletta MR, Gudapakkam S, Bosi G, Stramba-Badiale M, Jalife J. 2005. A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circulation research 96: 800-7.
11. Puntervoll P. 2003. ELM server: a new resource for investigating short functional sites in modular eukaryotic proteins. Nucleic Acids Research 31: 3625-3630.
12. Tristani-Firouzi M, Chen J, Mitcheson JS, Sanguinetti MC. 2001. Molecular biology of K(+) channels and their role in cardiac arrhythmias. The American journal of medicine 110: 50-9.
13. Zhang H, He C, Yan X, Mirshahi T, Logothetis DE. 1999. Activation of inwardly rectifying K+ channels by distinct PtdIns(4,5)P2 interactions. Nature cell biology 1: 183-8.
14. Tzivion G, Avruch J. 2002. 14-3-3 Proteins: Active Cofactors in Cellular Regulation By Serine/Threonine Phosphorylation. The Journal of biological chemistry 277: 3061-4.
15. Zuzarte M, Rinné S, Schlichthörl G, Schubert A, Daut J, Preisig-Müller R. 2007. A di-acidic sequence motif enhances the surface expression of the potassium channel TASK-3. Traffic (Copenhagen, Denmark) 8: 1093-100.
16. Warmke J, Drysdale R, Ganetzky B. 1991. A distinct potassium channel polypeptide encoded by the Drosophila eag locus. Science (New York, N.Y.) 252: 1560-2.
17. Potet F, Scott JD, Mohammad-Panah R, Escande D, Baró I. 2001. AKAP proteins anchor cAMP-dependent protein kinase to KvLQT1/IsK channel complex. American journal of physiology. Heart and circulatory physiology 280: H2038-45.
18. Yang P, Kanki H, Drolet B, Yang T, Wei J, Viswanathan PC, Hohnloser SH, Shimizu W, Schwartz PJ, Stanton M, Murray KT, Norris K, George AL, Roden DM. 2002. Allelic variants in long-QT disease genes in patients with drug-associated torsades de pointes. Circulation 105: 1943-8.
19. Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, Keating MT. 1995. A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel. Cell 81: 299-307.
20. Hu D, Barajas-Martinez H, Burashnikov E, Springer M, Wu Y, Varro A, Pfeiffer R, Koopmann TT, Cordeiro JM, Guerchicoff A, Pollevick GD, Antzelevitch C. 2009. A mutation in the beta 3 subunit of the cardiac sodium channel associated with Brugada ECG phenotype. Circulation. Cardiovascular genetics 2: 270- 8.
21. Ward OC. 1964. A new familial cardiac syndrome in children. Journal of the Irish Medical Association 54: 103-6.
22. Zhang L, Vincent GM, Baralle M, Baralle FE, Anson BD, Benson DW, Whiting B, Timothy KW, Carlquist J, January CT, Keating MT, Splawski I. 2004. An intronic mutation causes long QT syndrome. Journal of the American College of Cardiology 44: 1283-91.
23. Neyroud N, Tesson F, Denjoy I, Leibovici M, Donger C, Barhanin J, Fauré S, Gary F, Coumel P, Petit C, Schwartz K, Guicheney P. 1997. A novel mutation in the potassium channel gene KVLQT1 causes the Jervell and Lange-Nielsen cardioauditory syndrome. Nature genetics 15: 186-9.
24. Pietilä E, Fodstad H, Niskasaari E, Laitinen P PJ, Swan H, Savolainen M, Kesäniemi YA, Kontula K, Huikuri HV. 2002. Association between HERG K897T polymorphism and QT interval in middle-aged Finnish women. Journal of the American College of Cardiology 40: 511-4.
25. Gouas L, Nicaud V, Berthet M, Forhan A, Tiret L, Balkau B, Guicheney P. 2005. Association of KCNQ1, KCNE1, KCNH2 and SCN5A polymorphisms with QTc interval length in a healthy population. European journal of human genetics : EJHG 13: 1213-22.
26. Westermann M, Steiniger F, Richter W. 2005. Belt-like localisation of caveolin in deep caveolae and its re- distribution after cholesterol depletion. Histochemistry and cell biology 123: 613-20.
27. Splawski I, Timothy KW, Sharpe LM, Decher N, Kumar P, Bloise R, Napolitano C, Schwartz PJ, Joseph RM, Condouris K, Tager-Flusberg H, Priori SG, Sanguinetti MC, Keating MT. 2004. Ca(V)1.2 calcium channel dysfunction causes a multisystem disorder including arrhythmia and autism. Cell 119: 19-31.
28. Wible BA, De Biasi M, Majumder K, Taglialatela M, Brown AM. 1995. Cloning and functional expression of an inwardly rectifying K+ channel from human atrium. Circulation research 76: 343-50.
29. Sanguinetti MC, Curran ME, Zou A, Shen J, Spector PS, Atkinson DL, Keating MT. 1996. Coassembly of K(V)LQT1 and minK (IsK) proteins to form cardiac I(Ks) potassium channel. Nature 384: 80-3.
30. Thomas D, Zhang W, Karle Ca, Kathöfer S, Schöls W, Kübler W, Kiehn J. 1999. Deletion of protein kinase A phosphorylation sites in the HERG potassium channel inhibits activation shift by protein kinase A. The Journal of biological chemistry 274: 27457-62.
31. Orita M, Iwahana H, Kanazawa H, Hayashi K, Sekiya T. 1989. Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 86: 2766-70.
32. Yang J, Jan YN, Jan LY. 1995. Determination of the subunit stoichiometry of an inwardly rectifying potassium channel. Neuron 15: 1441-7.
33. Wang Z, Yue L, White M, Pelletier G, Nattel S. 1998. Differential distribution of inward rectifier potassium channel transcripts in human atrium versus ventricle. Circulation 98: 2422-8.
34. Rohács T, Chen J, Prestwich GD, Logothetis DE. 1999. Distinct specificities of inwardly rectifying K(+) channels for phosphoinositides. The Journal of biological chemistry 274: 36065-72.
35. Dominant-negative KvLQT1 mutations underlie the LQT1 form of long QT syndrome. Circulation 96: 1733-6.
36. Stühmer W. 1992. Electrophysiological recording from Xenopus oocytes. Methods in enzymology 207: 319-39.
37. Yang N, Horn R. 1995. Evidence for voltage-dependent S4 movement in sodium channels. Neuron 15: 213-8.
38. Wang Z, Tristani-Firouzi M, Xu Q, Lin M, Keating MT, Sanguinetti MC. 1999. Functional effects of mutations in KvLQT1 that cause long QT syndrome. Journal of cardiovascular electrophysiology 10: 817-26.
39. Ruan Y, Liu N, Bloise R, Napolitano C, Priori SG. 2007. Gating properties of SCN5A mutations and the response to mexiletine in long-QT syndrome type 3 patients. Circulation 116: 1137-44.
40. Wang Q, Li Z, Shen J, Keating MT. 1996. Genomic organization of the human SCN5A gene encoding the cardiac sodium channel. Genomics 34: 9-16.
41. Splawski I, Shen J, Timothy KW, Vincent GM, Lehmann MH, Keating MT. 1998. Genomic structure of three long QT syndrome genes: KVLQT1, HERG, and KCNE1. Genomics 51: 86-97.
42. Trudeau MC, Warmke JW, Ganetzky B, Robertson GA. 1995. HERG, a human inward rectifier in the voltage-gated potassium channel family. Science (New York, N.Y.) 269: 92-5.
43. Inherited Brugada and long QT-3 syndrome mutations of a single residue of the cardiac sodium channel confer distinct channel and clinical phenotypes. The Journal of biological chemistry 276: 30623-30.
44. Panaghie G, Tai K, Abbott GW. 2006. Interaction of KCNE subunits with the KCNQ1 K+ channel pore. The Journal of physiology 570: 455-67.
45. Plant LD, Rajan S, Goldstein SA. 2005. K2P channels and their protein partners. Current opinion in neurobiology 15: 326-33.
46. Weiss KM, Clark AG. 2002. Linkage disequilibrium and the mapping of complex human traits. Trends in genetics : TIG 18: 19-24.
47. Huang F, Chen J, Lin M, Keating MT, Sanguinetti MC. 2001. Long-QT Syndrome-Associated Missense Mutations in the Pore Helix of the HERG Potassium Channel. Circulation 104: 1071-1075.
48. Raab-Graham KF, Radeke CM, Vandenberg CA. 1994. Molecular cloning and expression of a human heart inward rectifier potassium channel. Neuroreport 5: 2501-5.
49. Guy HR, Seetharamulu P. 1986. Molecular model of the action potential sodium channel. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 83: 508-12.
50. Vatta M, O, Ackerman MJ, Ye B, Makielski JC, Ughanze EE, Taylor EW, Tester DJ, Balijepalli RC, Foell JD, Li Z, Kamp TJ, Towbin JA. 2006. Mutant caveolin-3 induces persistent late sodium current and is associated with long-QT syndrome. Circulation 114: 2104-12.
51. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, Canún S, Bendahhou S, Tsunoda A, Donaldson MR, Iannaccone ST, Brunt E, Barohn R. 2001. Mutations in Kir2.1 Cause the Developmental and Episodic Electrical Phenotypes of Andersen's Syndrome. Cell 105: 511-519.
52. Splawski I, Tristani-Firouzi M, Lehmann MH, Sanguinetti MC, Keating MT. 1997. Mutations in the hminK gene cause long QT syndrome and suppress IKs function. Nature genetics 17: 338-40.
53. Schulze-Bahr E, Neu A, Friederich P, Kaupp UB, Breithardt G, Pongs O, Isbrandt D. 2003. Pacemaker channel dysfunction in a patient with sinus node disease. The Journal of clinical investigation 111: 1537-45.
54. Wang Q, Curran ME, Splawski I, Burn TC, Millholland JM, VanRaay TJ, Shen J, Timothy KW, Vincent GM, de Jager T, Schwartz PJ, Toubin JA, Moss AJ, Atkinson DL, Landes GM, Connors TD, Keating MT. 1996. Positional cloning of a novel potassium channel gene: KVLQT1 mutations cause cardiac arrhythmias. Nature genetics 12: 17-23.
55. Gellens ME, George aL, Chen LQ, Chahine M, Horn R, Barchi RL, Kallen RG. 1992. Primary structure and functional expression of the human cardiac tetrodotoxin-insensitive voltage-dependent sodium channel. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 89: 554-8.
56. Romano C, Gemme G, Pongiglione R. 1963. Rare cardiac arrythmias of the pediatric age. II. Syncopal attacks due to paroxysmal ventricular fibrillation. La Clinica pediatrica 45: 656-83.
57. Goldin AL. 2001. Resurgence of sodium channel research. Annual review of physiology 63: 871-94.
58. Priori SG, Schwartz PJ, Napolitano C, Bloise R, Ronchetti E, Grillo M, Vicentini A, Spazzolini C, Nastoli J, Bottelli G, Folli R, Cappelletti D. 2003. Risk stratification in the long-QT syndrome. The New England journal of medicine 348: 1866-74.
59. SCN5A mutations associated with an inherited cardiac arrhythmia, long QT syndrome. Cell 80: 805-11.
60. Hong K, Bjerregaard P, Gussak I, Brugada R. 2005. Short QT syndrome and atrial fibrillation caused by mutation in KCNH2. Journal of cardiovascular electrophysiology 16: 394-6.
61. Ulbricht W. 2005. Sodium Channel Inactivation : Molecular Determinants and Modulation. Physiological Reviews: 1271-1301.
62. Splawski I, Shen J, Timothy KW, Lehmann MH, Priori S, Robinson JL, Moss aJ, Schwartz PJ, Towbin Ja, Vincent GM, Keating MT. 2000. Spectrum of mutations in long-QT syndrome genes. KVLQT1, HERG, SCN5A, KCNE1, and KCNE2. Circulation 102: 1178-85.
63. Pagani F, Buratti E, Stuani C, Romano M, Zuccato E, Niksic M, Giglio L, Faraguna D, Baralle FE. 2000. Splicing factors induce cystic fibrosis transmembrane regulator exon 9 skipping through a nonevolutionary conserved intronic element. The Journal of biological chemistry 275: 21041-7.
64. Padgett Ra, Grabowski PJ, Konarska MM, Seiler S, Sharp Pa. 1986. Splicing of messenger RNA precursors. Annual review of biochemistry 55: 1119-50.
65. Rittinger K, Budman J, Xu J, Volinia S, Cantley LC, Smerdon SJ, Gamblin SJ, Yaffe MB. 1999. Structural analysis of 14-3-3 phosphopeptide complexes identifies a dual role for the nuclear export signal of 14-3-3 in ligand binding. Molecular cell 4: 153-66.
66. Snyders DJ. 1999. Structure and function of cardiac potassium channels. Cardiovascular research 42: 377-90.
67. Roden DM. 1998. Taking the "idio" out of "idiosyncratic": predicting torsades de pointes. Pacing and clinical electrophysiology : PACE 21: 1029-34.
68. Phelan MC. 2006. Techniques for mammalian cell tissue culture. Current protocols in cytometry / editorial board, J. Appendix 3: Appendix 3B.
69. Schwartz PJ, Periti M, Malliani A. 1975. The long Q-T syndrome. American heart journal 89: 378-90.
70. The LQT syndromes--current status of molecular mechanisms. Zeitschrift für Kardiologie 88: 245-54.
71. Grompe M. 1993. The rapid detection of unknown mutations in nucleic acids. Nature genetics 5: 111-7.
72. Yang P, Koopmann TT, Pfeufer A, Jalilzadeh S, Schulze-Bahr E, Kääb S, Wilde AA, Roden DM, Bezzina CR. 2008. Polymorphisms in the cardiac sodium channel promoter displaying variant in vitro expression activity. European journal of human genetics : EJHG 16: 350-7.
73. Watanabe H, Koopmann TT, Le Scouarnec S, Yang T, Ingram CR, Schott J, Demolombe S, Probst V, Anselme F, Escande D, Wiesfeld AC, Pfeufer A, Kääb S, Wichmann H, Hasdemir C, Aizawa Y, Wilde AA, Roden DM, Bezzina CR. 2008. Sodium channel beta1 subunit mutations associated with Brugada syndrome and cardiac conduction disease in humans. The Journal of clinical investigation 118: 2260-8.
74. Pegan S, Arrabit C, Zhou W, Kwiatkowski W, Collins A, Slesinger Pa, Choe S. 2005. Cytoplasmic domain structures of Kir2.1 and Kir3.1 show sites for modulating gating and rectification. Nature neuroscience 8: 279- 87.
75. Gould CM, Diella F, Via A, Puntervoll P, Gemünd C, Chabanis-Davidson S, Michael S, Sayadi A, Bryne JC, Chica C, Seiler M, Davey NE, Haslam N, Weatheritt RJ, Budd A, Hughes T, Pas J, Rychlewski L, Travé G, Aasland R, Helmer-Citterich M, Linding R, Gibson TJ. 2010. ELM: the status of the 2010 eukaryotic linear motif resource. Nucleic acids research 38: D167-80.
76. Roden DM, Balser JR, George AL, Anderson ME. 2002. Cardiac ion channels. Annual review of physiology 64: 431-75.
77. Zerangue N, Schwappach B, Jan YN, Jan LY. 1999. A new ER trafficking signal regulates the subunit stoichiometry of plasma membrane K(ATP) channels. Neuron 22: 537-48.
78. Reardon W, Lewis N, Hughes HE. 1993. Consanguinity, cardiac arrest, hearing impairment, and ECG abnormalities: counselling pitfalls in the Romano-Ward syndrome. Journal of medical genetics 30: 325-7.
79. Identification of a KCNE2 gain-of-function mutation in patients with familial atrial fibrillation. American journal of human genetics 75: 899-905.
80. Preisig-Müller R, Schlichthörl G, Goerge T, Heinen S, Brüggemann A, Rajan S, Derst C, Veh RW, Daut J. 2002. Heteromerization of Kir2.x potassium channels contributes to the phenotype of Andersen's syndrome. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99: 7774-9.
81. Noble D, Tsien RW. 1969. Outward membrane currents activated in the plateau range of potentials in cardiac Purkinje fibres. The Journal of physiology 200: 205-31.
82. Weidemann S. 1951. Effect of current flow on the membrane potential of cardiac muscle. The Journal of physiology 115: 227-36.
83. Grant AO, Carboni MP, Neplioueva V, Starmer CF, Memmi M, Napolitano C, Priori S. 2002. Long QT syndrome, Brugada syndrome, and conduction system disease are linked to a single sodium channel mutation. The Journal of clinical investigation 110: 1201-9.
84. Tristani-Firouzi M, Jensen JL, Donaldson MR, Sansone V, Meola G, Hahn A, Bendahhou S, Kwiecinski H, Fidzianska A, Plaster N, Fu Y, Ptacek LJ, Tawil R. 2002. Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome). The Journal of clinical investigation 110: 381-8.
85. Viswanathan PC, Benson DW, Balser JR. 2003. A common SCN5A polymorphism modulates the biophysical effects of an SCN5A mutation. Journal of Clinical Investigation 111: 341-346.
86. Schott JJ, Charpentier F, Peltier S, Foley P, Drouin E, Bouhour JB, Donnelly P, Vergnaud G, Bachner L, Moisan JP. 1995. Mapping of a gene for long QT syndrome to chromosome 4q25-27. American journal of human genetics 57: 1114-22.
87. Ueda K, Valdivia C, Medeiros-Domingo A, Tester DJ, Vatta M, Farrugia G, Ackerman MJ, Makielski JC. 2008. Syntrophin mutation associated with long QT syndrome through activation of the nNOS-SCN5A macromolecular complex. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105: 9355-60.
88. Andrade M, Burnett JC, Olson TM. 2008. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial fibrillation. The New England journal of medicine 359: 158-65.
89. Smith JA, Vanoye CG, George AL, Meiler J, Sanders CR. 2007. Structural models for the KCNQ1 voltage- gated potassium channel. Biochemistry 46: 14141-52.
90. Wollnik B, Schroeder BC, Kubisch C, Esperer HD, Wieacker P, Jentsch TJ. 1997. Pathophysiological mechanisms of dominant and recessive KVLQT1 K+ channel mutations found in inherited cardiac arrhythmias. Human molecular genetics 6: 1943-9.
91. Gluzman Y, Sambrook JF, Frisque RJ. 1980. Expression of early genes of origin-defective mutants of simian virus 40. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 77: 3898-902.
92. Warmke JW, Ganetzky B. 1994. A family of potassium channel genes related to eag in Drosophila and mammals. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91: 3438-42.
93. A Kir2.1 gain-of-function mutation underlies familial atrial fibrillation. Biochemical and biophysical research communications 332: 1012-9.
94. Schmitt N, Schwarz M, Peretz A, Abitbol I, Attali B, Pongs O. 2000. A recessive C-terminal Jervell and Lange-Nielsen mutation of the KCNQ1 channel impairs subunit assembly. The EMBO journal 19: 332-40.

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