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Titel: The Neuropeptide PACAP Mediates Stimulus-Transcription Coupling in Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Axis and Sympathetic Nervous System - Implications for Acute and Chronic Stress Responses
Autor: Stroth, Nikolas
Weitere Beteiligte: Weihe, Eberhard (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2011
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2011/0010
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2011-00101
DOI: https://doi.org/10.17192/z2011.0010
DDC: Naturwissenschaften
Titel(trans.): The Neuropeptide PACAP Mediates Stimulus-Transcription Coupling in Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Axis and Sympathetic Nervous System - Implications for Acute and Chronic Stress Responses

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Schlagwörter:
Neuropeptide, Stress, PACAP, Stress, Stressreaktion, Sympathetic Nervous System, Sympathikus, HPA axis, Transkriptionsfaktor, Neuroendokrines System, PACAP, Corticoliberin, Neuropeptide
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Zusammenfassung:
Stress is a vital response of all organisms to the demands of life. By adjusting to stimuli from the outside world, and stimuli arising from its internal organs, the body is continually at work to ensure its proper function under a widely variable range of conditions. Thus, acute and adequate responses to such stimuli (stressors) are essential. However, when these responses are either insufficient or excessive, the well-being of the organism is at risk. Furthermore, if stress becomes chronic and the cost of continual adjustment rises, a plethora of illnesses can result. This phenomenon has grown into epidemic proportions, particularly in Western societies, with the physical and mental health of millions severely affected. Despite much research, the mechanisms underlying responses to stressors are still incompletely understood. Our experiments show that the neuropeptide PACAP is required for normal responses to acute stressor exposure. Expanding previous results from our laboratory, evidence is provided for PACAP-dependent regulation of the catecholaminergic system in the adrenal medulla during responses of the ANS. By inducing the expression of enzymes required for epinephrine biosynthesis (tyrosine hydroxylase, phenylethanolamine N-methyltransferase), as well as neuropeptides involved in modulation of adrenal secretory activity (galanin, Tac1, VIP), PACAP appears to provide a mechanism for plasticity during periods of high demand. Our data suggest that this PACAP-dependent stimulus-transcription coupling may proceed via stressor-specific mechanisms, as the induction of a number of transcription factors which are putatively responsible for the regulation of enzymes and neuropeptides (e.g. Egr1, Fos, Nur77) is PACAP-dependent in response to restraint, but not hypoglycemia. Furthermore, PACAP controls upregulation of transcripts encoding potential cytoprotectants (Ier3, Stc1) in the adrenal glands, in response to hypoglycemia and restraint. Most importantly, our present work is the first to show that the endogenous PACAPergic system is required for activation of the HPA axis in response to stressor exposure. This appears to be mediated at the central level, via PACAP-dependent stimulation of hypophysiotropic neurons, as restraint-induced upregulation of CRH mRNA in the PVN is completely abolished in PACAP-deficient mice. Consequently, restraint-induced secretion of ACTH and corticosterone is blunted, particularly when stressor exposure is prolonged, while serum concentrations of both hormones in untreated mice are equivalent to those in wild-types. These PACAP-dependent effects seem to involve PACAP-dependent stimulus-transcription coupling throughout the HPA axis, and possibly rely on inducible transcription factors from the Nr4a family of orphan nuclear receptors. Thus, rapid regulation of Nur77 (Nr4a1), Nurr1 (Nr4a2) and Nor1 (Nr4a3) in the PVN, pituitary gland and adrenal cortex occurs in a PACAP-dependent pattern. The fact that stressor-induced upregulation of transcripts encoding steroidogenic acute regulatory protein (StAR) and steroidogenic factor 1 (SF-1) is significantly attenuated in adrenal glands from PACAP-deficient mice provides a link between PACAP-dependent central control of the HPA axis and peripheral corticosterone production. Beyond the acute regulation of responses to stressor exposure, our results have implications for the understanding, and potentially the treatment, of disease states associated with chronic stress. In this regard, a crucial finding from the present work concerns stressor-induced corticosterone secretion. The initial phase is largely intact in PACAP-deficient animals, while more sustained secretion during prolonged stressor exposure becomes increasingly blunted. This suggests that chronic hypersecretion of glucocorticoids, such as during certain psychiatric illnesses, could be targeted by blockade of the PACAPergic system, without compromising acute HPA responses that are necessary for survival and health. As mentioned, our experiments suggest that PACAP is a central regulator of the HPA axis, controlling activation in response to stressors at the level of the hypothalamic PVN. Future work will address the exact signaling mechanisms employed during PACAP-dependent stress responses, in order to reveal potential avenues for therapeutic intervention. To further clarify the involvement of this neuropeptide in chronic stress-related diseases, the PACAP-deficient mouse model will continue to be used as a valuable tool in experiments concerning the behavioral, physiological, cellular and molecular mechanisms of stress.

Summary:
Stress ist eine notwendige Reaktion aller Organismen auf die Anforderungen des Lebens. Durch ständige Anpassung an Reize aus der Aussenwelt und seinen inneren Organen bewirkt der Körper, dass seine normale Funktion unter stark variierenden Bedingungen aufrecht erhalten werden kann. Akute und adäquate Reaktionen auf derartige Reize (Stressoren) sind daher lebenswichtig, während zu schwache oder exzessive Reaktionen ein Risiko für die Gesundheit darstellen. Wenn Stress zudem chronisch wird, die Kosten ständiger Anpassung also zu hoch werden, kann dies zu einer Vielzahl an Krankheiten führen. Dieses Phänomen hat mittlerweile epidemische Ausmaße erreicht, besonders in westlichen Ländern, in denen Millionen von Menschen chronisch an physischen und seelischen Krankheiten leiden. Trotz intensiver Forschungsanstrengungen sind die Mechanismen, die Stressreaktionen zugrunde liegen, noch nicht vollständig bekannt. Unsere Experimente zeigen, dass das Neuropeptid PACAP für den Ablauf akuter Stressreaktionen notwendig ist. Aufbauend auf vorherigen Befunden aus unserem Labor liefern wir Hinweise darauf, dass das catecholaminerge System des Nebennierenmarks während Stressreaktionen des ANS PACAP-abhängig reguliert wird. Durch Induktion der Enzyme, welche die Biosynthese von Adrenalin steuern (Tyrosinhydroxylase, Phenylethanolamine N-methyltransferase), sowie von Neuropeptiden, welche die sekretorische Aktivität der Nebennieren modulieren (Galanin, Tac1, VIP), scheint PACAP funktionelle Plastizität im Zuge erhöhter Anforderungen zu gewährleisten. Diese Kopplung von Stimulus (Stressor) an Genexpression scheint Stressor-spezifischen Mustern zu folgen, denn Transkriptionsfaktoren, die für die Regulation der Enzyme und Neuropeptide in Frage kommen (z.B. Egr1, Fos, Nur77), werden zwar durch Immobilisierungsstress induziert, nicht aber durch Hypoglykämie. Desweiteren kontrolliert PACAP die Expression potentiell zytoprotektiver Faktoren (Ier3, Stc1) in den Nebennieren, sowohl in Reaktion auf Hypoglykämie als auch Immobilisierung. Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, dass die vorliegende Arbeit erstmalig Beweise dafür liefert, dass endogenes PACAP für Stressor-induzierte Aktivierung der HPA-Achse notwendig ist. Dies scheint zentral gesteuert zu werden, mittels PACAP-abhängiger Stimulation hypophysiotroper Neurone des Hypothalamus, denn die Induktion von CRH mRNA im PVN nach Immobilisierungsstress fällt in PACAP-defizienten Mäusen vollständig aus. Infolgedessen ist auch die Sekretion von ACTH und Corticosteron vermindert, besonders bei länger anhaltendem Stress, wohingegen basale Konzentrationen beider Hormone im Blutkreislauf denen normaler Mäuse gleichwertig sind. Diese PACAP-abhängigen Effekte scheinen entlang der gesamten HPA-Achse mit PACAP-abhängigen Genexpressionsmustern einher zu gehen, wobei induzierbare Transkriptionsfaktoren der Nr4a-Familie (nukleäre Rezeptoren) eine Rolle spielen. Unmittelbar nach Stimulation werden Nur77 (Nr4a1), Nurr1 (Nr4a2) und Nor1 (Nr4a3) PACAP-abhängig im PVN, der Hypophyse und der Nebennierenrinde exprimiert. Die Stressor-induzierte Regulation von Transkripten, welche StAR (steroidogenic acute regulatory protein) und SF-1 (steroidogenic factor 1) kodieren, ist in den Nebennieren PACAP-defizienter Mäuse signifikant verringert. Dies stellt die Verbindung dar zwischen zentraler, PACAP-abhängiger Steuerung der HPA-Achse, sowie peripherer, PACAP-abhängiger Produktion von Corticosteron. Über akute Stressreaktionen hinaus sind unsere Resultate potentiell bedeutsam für das Verständnis von Krankheiten, die mit chronischem Stress korrelieren. Diesbezüglich besonders wichtig sind unsere Ergebnisse zu PACAP-abhängiger Sekretion von Corticosteron. Während nämlich die initiale Phase in PACAP-defizienten Mäusen weitgehend intakt ist, ergibt sich im Verlauf anhaltender Stimulation eine deutliche Verminderung der Sekretion. Daher ist es denkbar, dass man die chronische Hypersekretion von Glucocorticoiden, die z.B. mit bestimmten psychiatrischen Erkrankungen einhergeht, durch Blockade von PACAP behandeln könnte, ohne dabei lebenswichtige akute Funktionen der HPA-Achse zu beeinträchtigen. Weitere Experimente werden die Mechanismen PACAP-abhängiger Stressreaktionen genauer untersuchen, um potentielle neue Therapieansätze zu entdecken. Das PACAP-defiziente Mausmodell wird dabei auf allen Ebenen von Stress – Verhalten, Physiologie, sowie zelluläre und molekulare Mechanismen – weiterhin wertvolle Ergebnisse bezüglich der Rolle dieses Neuropeptides liefern.


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