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Zusammenfassung:
Marginalzonen B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ des Magens sind zu ca. 90% mit einer HP-induzierten chronischen Gastritis assoziiert. Die Eradikation von HP kann in frühen Stadien zu einer Remission des Lymphoms führen. Dies und die Tatsache, dass die Proliferation von Lymphomzellen in vitro auf die Anwesenheit von T-Zellen angewiesen ist, legt nahe, dass zur Ausbildung der malignen Transformation stimulatorische Signale notwendig sind. Mit BAFF und APRIL sind starke B-Zell stimulatorische Faktoren der Tumor Nekrose Faktor Familie identifiziert worden, die an die Rezeptoren BCMA, TACI und BAFF-R binden können. Eine Dysregulation ihrer Expression führt zu verschiedenen Störungen während der Entwicklung und Proliferation von B-Zellen. Eine erhöhte Expression von BAFF und APRIL geht mit autoimmunen Erkrankungen, Immundefizienz und B-Zellen Lymphomen einher. Eine hohe Expression von BAFF und APRIL findet sich insbesondere in B-Zell Lymphomen, die von reifen B-Zellen ausgehen. Zu nennen sind hier die chronisch lymphatische Leukämie, das Multiples Myelom oder der Morbus Waldenström. Die Liganden wirken auf diese Tumoren proliferationsfördernd, so dass hier eine Verbindung zwischen B-Zell-Stimulation und Tumorgenese vorliegen könnte. Im Rahmen dieser Arbeit untersuchten wir die relative Expression von BAFF, APRIL und seinen Rezeptoren TACI und BAFF-R in gastralen MALT und gastralen MALT-Lymphomen. Unsere Hypothese war, dass eine Dysregulierung des BAFF-Systems bei der Lymphomentstehung und -erhaltung eine Rolle spielt. Deshalb haben wir diese Faktoren im MALT-Lymphomgewebe (Tumor) im Vergleich zum MALT-Gewebe desselben Patienten (Antrum & Corpus) sowie zum MALT-Gewebe von Patienten mit HP positiver Gastritis mit Lymphfollikellbildung (Gastritiden) verglichen. Ein signifikanter Unterschied der Expression ist zwischen Gastritiden und MALT-Lymphomen für BAFF, APRIL und TACI festgestellt worden. BAFF ist in unserer Untersuchung wie auch in anderern B-Zell Lymphomen und autoimmenen Erkrankungen höher exprimiert. Die Expression von APRIL ist in den Gastritiden jedoch höher als im Tumorgewebe. Dies steht im Gegensatz zu den bei anderen B-Zell Lymphomen erhobenen Befunden. Eine mögliche Erklärung dafür ist, daß hochreguliertes APRIL in den Gastritiden ein Ausdruck für Erregereliminierung durch Aktivierung einer intakten Immunantwort darstellt. Während der malignen Transformation der B-Zellen wird es eventuell runterreguliert, weil andere B-Zellen stimulierende Faktoren wie z.B. BAFF überwiegen. BAFF könnte dabei sowohl von Zellen der Tumorumgebung als auch von den Tumorzellen selbst exprimiert werden, wie es bei der B-CLL beschrieben wurde. TACI ist in den Gastritiden im Vergleich zum Tumor höher exprimiert. Als ein inhibitorischer Rezeptor von BAFF und APRIL hat es einen negativen Effekt auf die B-Zell Proliferation. Durch eine höhere Expression von TACI könnten in inflammatorischem Gewebe die stimmulatorischen Effekte auf B-Zellen, die proliferationsfördernd und stimulierend wirken, im Gleichgewicht gehalten werden. Die Expression von BAFF-R und BCMA ist in der Literatur bei Tumoren als hochreguliert und die Expression von TACI wie in unserer Untersuchung als runtereguliert beschrieben. Das Gleichgewicht der Rezeptoren ist zugunsten stimulierender Faktoren (z.B. BAFF-R und BCMA) verschoben. In unsreren Untersuchungen war jedoch für BAFF-R kein signifikanter Unterschied festzustellen, es zeigte sich jedoch ein Trend, der unsere Vermutung bestätigt, das BAFF-R im Tumor höher als im lymphomfreien Gewebe exprimiert wird. Im zweiten durchgeführten Test zeigte sich für keines der untersuchten Gene ein statistisch signifikanter Unterschied der relativen Expression zwischen MALT-Lymphomgewebe (Tumor) und MALT-Gewebe desselben Patienten (Antrum & Corpus). Ein Grund dafür könnte sein, dass das MALT-Lymphom den Magen multifokal infiltriert. Auch in histologisch tumorfreiem Magengewebe konnte mit Hilfe von klonspezifischen Primern eine Dissemination des Tumors gezeigt werden. Eine weitere Ursache könnte die zu geringe Anzahl untersuchter Proben sein.

Bibliographie / References

1. Mackay, F., P. A. Silveira, et al. (2007). "B cells and the BAFF/APRIL axis: fast- forward on autoimmunity and signaling." Curr Opin Immunol 19(3): 327-36.
2. Sutherland, A. P., F. Mackay, et al. (2006). "Targeting BAFF: immunomodulation for autoimmune diseases and lymphomas." Pharmacol Ther 112(3): 774-86.
3. Mackay, F., P. Schneider, et al. (2003). "BAFF AND APRIL: a tutorial on B cell survival." Annu Rev Immunol 21: 231-64.
4. Thompson, J. S., P. Schneider, et al. (2000). "BAFF binds to the tumor necrosis factor receptor-like molecule B cell maturation antigen and is important for maintaining the peripheral B cell population." J Exp Med 192(1): 129-35.
5. Schneider, P., F. MacKay, et al. (1999). "BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth." J Exp Med 189(11): 1747-56.
6. Giulietti, A., L. Overbergh, et al. (2001). "An overview of real-time quantitative PCR: applications to quantify cytokine gene expression." Methods 25(4): 386- 401.
7. Nardelli, B., O. Belvedere, et al. (2001). "Synthesis and release of B-lymphocyte stimulator from myeloid cells." Blood 97(1): 198-204.
8. Qiagen (2004). Critical Factors for Successful Real-Time PCR.
9. Isaacson, P. G. and M. Q. Du (2004). "MALT lymphoma: from morphology to molecules." Nat Rev Cancer 4(8): 644-53.
10. Wundisch, T., C. Thiede, et al. (2005). "Long-term follow-up of gastric MALT lymphoma after Helicobacter pylori eradication." J Clin Oncol 23(31): 8018-24.
11. Willis, T. G., D. M. Jadayel, et al. (1999). "Bcl10 is involved in t(1;14)(p22;q32) of MALT B cell lymphoma and mutated in multiple tumor types." Cell 96(1): 35-45.
12. Anhang 80 the growing complexity." Cytokine Growth Factor Rev 14(3-4): 311-24.
13. Yu, G., T. Boone, et al. (2000). "APRIL and TALL-I and receptors BCMA and TACI: system for regulating humoral immunity." Nat Immunol 1(3): 252-6.
14. Kelly, K., E. Manos, et al. (2000). "APRIL/TRDL-1, a tumor necrosis factor-like ligand, stimulates cell death." Cancer Res 60(4): 1021-7.
15. Han, K. H. (2004). "Association between Helicobacter pylori infection and gastrointestinal malignancy." from www.uptodate.com.
16. Endo, T., M. Nishio, et al. (2007). "BAFF and APRIL support chronic lymphocytic leukemia B-cell survival through activation of the canonical NF-kappaB pathway." Blood 109(2): 703-10.
17. Tangye, S. G., V. L. Bryant, et al. (2006). "BAFF, APRIL and human B cell disorders." Semin Immunol 18(5): 305-17.
18. Lucas, P. C., M. Yonezumi, et al. (2001). "Bcl10 and MALT1, independent targets of chromosomal translocation in malt lymphoma, cooperate in a novel NF-kappa B signaling pathway." J Biol Chem 276(22): 19012-9.
19. Woodland, R. T., M. R. Schmidt, et al. (2006). "BLyS and B cell homeostasis." Semin Immunol 18(5): 318-26.
20. Moore, P. A., O. Belvedere, et al. (1999). "BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator." Science 285(5425): 260-3.
21. Freedman, A. S. (2004). Clinical and pathologic features of the marginal zone lymphomas.
22. Zhou, H., M. Q. Du, et al. (2005). "Constitutive NF-kappaB activation by the t(11;18)(q21;q21) product in MALT lymphoma is linked to deregulated ubiquitin ligase activity." Cancer Cell 7(5): 425-31.
23. Liu, Y., L. Xu, et al. (2002). "Crystal structure of sTALL-1 reveals a virus-like assembly of TNF family ligands." Cell 108(3): 383-94.
24. Rohrer, C. (2000). "Efficient and reliable PCR setup using PCR MasterMix, Christian Rohrer, Eppendorf AG, Hamuburg."
25. Wundisch, T., T. D. Kim, et al. (2003). "Etiology and therapy of Helicobacter pylori- associated gastric lymphomas." Ann Hematol 82(9): 535-45.
26. Novak, A. J., J. R. Darce, et al. (2004). "Expression of BCMA, TACI, and BAFF-R in multiple myeloma: a mechanism for growth and survival." Blood 103(2): 689- 94.
27. Stolte, M., E. Bayerdorffer, et al. (2002). "Helicobacter and gastric MALT lymphoma." Gut 50 Suppl 3: III19-24.
28. Yanai, A., Y. Hirata, et al. (2003). "Helicobacter pylori induces antiapoptosis through buclear factor-kappaB activation." J Infect Dis 188(11): 1741-51.
29. Plas, D. R., J. C. Rathmell, et al. (2002). "Homeostatic control of lymphocyte survival: potential origins and implications." Nat Immunol 3(6): 515-21.
30. Yan, M., J. R. Brady, et al. (2001). "Identification of a novel receptor for B lymphocyte stimulator that is mutated in a mouse strain with severe B cell deficiency." Curr Biol 11(19): 1547-52.
31. Zhang, Q., R. Siebert, et al. (1999). "Inactivating mutations and overexpression of BCL10, a caspase recruitment domain-containing gene, in MALT lymphoma with t(1;14)(p22;q32)." Nat Genet 22(1): 63-8.
32. Marsters, S. A., M. Yan, et al. (2000). "Interaction of the TNF homologues BLyS and APRIL with the TNF receptor homologues BCMA and TACI." Curr Biol 10(13): 785-8.
33. Wotherspoon, A. C., C. Doglioni, et al. (1992). "Low-grade gastric B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT): a multifocal disease." Histopathology 20(1): 29-34.
34. He, B., A. Chadburn, et al. (2004). "Lymphoma B cells evade apoptosis through the TNF family members BAFF/BLyS and APRIL." J Immunol 172(5): 3268-79.
35. Isaacson, P. and D. H. Wright (1983). "Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma." Cancer 52(8): 1410-6.
36. Nakagawa, M., M. Seto, et al. (2006). "Molecular pathogenesis of MALT lymphoma: two signaling pathways underlying the antiapoptotic effect of API2- MALT1 fusion protein." Leukemia 20(6): 929-36.
37. Farinha, P. and R. D. Gascoyne (2005). "Molecular pathogenesis of mucosa- associated lymphoid tissue lymphoma." J Clin Oncol 23(26): 6370-8.
38. von Bulow, G. U. and R. J. Bram (1997). "NF-AT activation induced by a CAML- interacting member of the tumor necrosis factor receptor superfamily." Science 278(5335): 138-41.
39. Li, Q. and I. M. Verma (2002). "NF-kappaB regulation in the immune system." Nat Rev Immunol 2(10): 725-34.
40. Lucas, P. C., L. M. McAllister-Lucas, et al. (2004). "NF-kappaB signaling in lymphocytes: a new cast of characters." J Cell Sci 117(Pt 1): 31-9.
41. Thiede, C., B. Alpen, et al. (1998). "Ongoing somatic mutations and clonal expansions after cure of Helicobacter pylori infection in gastric mucosa- associated lymphoid tissue B-cell lymphoma." J Clin Oncol 16(12): 3822-31.
42. Karin, M. and Y. Ben-Neriah (2000). "Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-[kappa]B activity." Annu Rev Immunol 18: 621-63.
43. Jiang, Y., M. Ohtsuji, et al. (2001). "Polymorphism and chromosomal mapping of the mouse gene for B-cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (Baff) and association with the autoimmune phenotype." Immunogenetics 53(9): 810-3.
44. Ely, K. R., R. Kodandapani, et al. (2007). "Protein-protein interactions in TRAF3." Adv Exp Med Biol 597: 114-21.
45. Wiedermann C., S. H. L. (2004). "Quantitative Real-Time PCR -Eine Frage der Normalisierung." BIOSpektrum 10: 99-102.
46. Qiagen (2003). QuantiTect™ SYBR® Green PCR: 10, 11, 30, 32. Kapitel 6
47. Lesley, R., Y. Xu, et al. (2004). "Reduced competitiveness of autoantigen-engaged B cells due to increased dependence on BAFF." Immunity 20(4): 441-53.
48. Probes, M. (2001). RiboGreen® Quantitation Reagent And Kit. Product Information.
49. Mini_Kit_Handbook, Q. R. (2001). RNeasy® Mini Kit Handbook: 10, 11, 13.
50. Gross, J. A., J. Johnston, et al. (2000). "TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune disease." Nature 404(6781): 995-9.
51. Zucca, E., F. Bertoni, et al. (2000). "The gastric marginal zone B-cell lymphoma of MALT type." Blood 96(2): 410-9.
52. Mackay, F. and C. R. Mackay (2002). "The role of BAFF in B-cell maturation, T-cell activation and autoimmunity." Trends Immunol 23(3): 113-5.
53. Mackay, F. and C. Ambrose (2003). "The TNF family members BAFF and APRIL: Kapitel 6
54. Hatzoglou, A., J. Roussel, et al. (2000). "TNF receptor family member BCMA (B cell maturation) associates with TNF receptor-associated factor (TRAF) 1, TRAF2, and TRAF3 and activates NF-kappa B, elk-1, c-Jun N-terminal kinase, and p38 mitogen-activated protein kinase." J Immunol 165(3): 1322-30.
55. Wu, Y., D. Bressette, et al. (2000). "Tumor necrosis factor (TNF) receptor superfamily member TACI is a high affinity receptor for TNF family members APRIL and BLyS." J Biol Chem 275(45): 35478-85.
56. Mackay, F. and J. L. Browning (2002). "BAFF: a fundamental survival factor for B cells." Nat Rev Immunol 2(7): 465-75.
57. Groom, J., S. L. Kalled, et al. (2002). "Association of BAFF/BLyS overexpression and altered B cell differentiation with Sjogren's syndrome." J Clin Invest 109(1): 59-68.
58. Thompson, J. S., S. A. Bixler, et al. (2001). "BAFF-R, a newly identified TNF receptor that specifically interacts with BAFF." Science 293(5537): 2108-11.
59. Hussell, T., P. G. Isaacson, et al. (1996). "Helicobacter pylori-specific tumour- infiltrating T cells provide contact dependent help for the growth of malignant B cells in low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue." J Pathol 178(2): 122-7.
60. Hussell, T., P. G. Isaacson, et al. (1993). "The response of cells from low-grade B- cell gastric lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue to Helicobacter pylori." Lancet 342(8871): 571-4.
61. Hu, S., M. Q. Du, et al. (2006). "cIAP2 is a ubiquitin protein ligase for BCL10 and is dysregulated in mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas." J Clin Invest Kapitel 6
62. Khare, S. D., I. Sarosi, et al. (2000). "Severe B cell hyperplasia and autoimmune disease in TALL-1 transgenic mice." Proc Natl Acad Sci U S A 97(7): 3370-5.
63. Nakamura, S., T. Matsumoto, et al. (2003). "Chromosomal translocation t(11;18)(q21;q21) in gastrointestinal mucosa associated lymphoid tissue lymphoma." J Clin Pathol 56(1): 36-42.
64. Fischbach, W., M. E. Goebeler-Kolve, et al. (2004). "Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series." Gut 53(1): 34-7.
65. Xia, X. Z., J. Treanor, et al. (2000). "TACI is a TRAF-interacting receptor for TALL- 1, a tumor necrosis factor family member involved in B cell regulation." J Exp Med 192(1): 137-43.
66. Mackay, F., S. A. Woodcock, et al. (1999). "Mice transgenic for BAFF develop lymphocytic disorders along with autoimmune manifestations." J Exp Med 190(11): 1697-710.
67. Strasser, A., S. Whittingham, et al. (1991). "Enforced BCL2 expression in B- lymphoid cells prolongs antibody responses and elicits autoimmune disease." Proc Natl Acad Sci U S A 88(19): 8661-5.
68. Xu, S. and K. P. Lam (2001). "B-cell maturation protein, which binds the tumor necrosis factor family members BAFF and APRIL, is dispensable for humoral immune responses." Mol Cell Biol 21(12): 4067-74.
69. Rennert, P., P. Schneider, et al. (2000). "A soluble form of B cell maturation antigen, a receptor for the tumor necrosis factor family member APRIL, inhibits tumor cell growth." J Exp Med 192(11): 1677-84.

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