Genotyp-/Phänotyp-Analyse und klinische Charakterisierung von 25 Familien mit familiärer Hypomagnesiämie mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose

Die familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose (FHHNC) ist eine autosomal rezessive renal-tubuläre Erkrankung, die häufig mit progredientem Nierenversagen assoziiert ist. Der primäre Defekt besteht in einer gestörten tubulären Reabsorption von Magnesium und Kalzium im dicken au...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Schneider, Linda
Beteiligte: Seyberth, Hannsjörg W. (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2009
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Die familiäre Hypomagnesiämie mit Hyperkalziurie und Nephrokalzinose (FHHNC) ist eine autosomal rezessive renal-tubuläre Erkrankung, die häufig mit progredientem Nierenversagen assoziiert ist. Der primäre Defekt besteht in einer gestörten tubulären Reabsorption von Magnesium und Kalzium im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife (TAL) der Niere. Mutationen im CLDN16-Gen (früher PCLN1-Gen), welches für das renale Tight Junction Protein Claudin-16 kodiert, konnten als zugrunde liegender genetischer Defekt identifiziert werden. Die vorliegende Arbeit stellt umfassende klinische Daten und die Ergebnisse der CLDN16-Mutationsanalyse von 25 FHHNC-Familien mit 33 Betroffenen dar. Die Erkrankung manifestiert sich in der frühen Kindheit. Das mediane Alter bei Manifestation der Erkrankung liegt in unserem Kollektiv bei 3,5 Jahren. Hauptmanifestationssymptome sind Harnwegsinfekte, Polyurie und Hämaturie. Im Gegensatz zu anderen Tubulopathien ist die FHHNC durch eine gehäuft auftretende terminale Niereninsuffizienz in der frühen Adoleszenz charakterisiert. Bei Diagnosestellung ist bei 11 Patienten unseres Kollektivs die GFR bereits auf kleiner 60 ml/min/1,73 m2 reduziert. 12 Patienten zeigen im Verlauf eine terminale Niereninsuffizienz, im Median mit 14,5 Jahren. Die Therapie mit Magnesiumsalzen oder Thiaziddiuretika hat keinen Effekt auf die Progression der Niereninsuffizienz. Die Genotyp-Analyse ergibt außer bei drei Allelen CLDN16-Mutationen (94%) mit 15 verschiedenen Mutationen, wobei 8 neue Mutationen identifiziert werden konnten. Eine auffällige Häufung zeigt sich für die Mutation Leu151Phe mit 48% aller mutierten Allele und eine Haplotypen-Analyse weist auf einen Founder-Effekt für FHHNC-Patienten, die aus Deutschland und Osteuropa stammen, hin. Zunächst wurde angenommen, dass das humane Claudin-16-Gen für ein 305 Aminosäure langes Protein kodiert. Es finden sich aber zwei mögliche Startcodons (Methionin 1 und Methionin 71). Interspezies-Vergleiche von Claudin-16 und ein mit 16,7% gehäuft auftretender frameshift-Polymorphismus an Aminosäureposition 55 unterstützen die Hypothese, dass die Translation an Methionin 71 beginnt und das Claudin-16-Protein um 70 Aminosäuren kürzer ist. Eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation bezüglich Erkrankungsverlauf und Fortschreiten der Niereninsuffizienz findet sich im Kollektiv dieser Arbeit nicht. Aber es existiert eine starke intrafamiliäre Konkordanz bezogen auf den Erkrankungsverlauf in der Mehrheit der Multiplex-Familien. Dies unterstützt die These, dass die verschiedenen CLDN16-Genotypen eine wichtige Rolle für das Fortschreiten der Niereninsuffizienz spielen. Erst kürzlich konnte für ein großes Kollektiv, das die 33 Patienten dieser Arbeit einschließt, gezeigt werden, dass manche CLDN16-Mutationen einen partiellen Funktionsverlust von Claudin-16 und andere einen kompletten Funktionsverlust bedingen. Patienten, deren Mutationen zu einem kompletten Funktionsverlust von Claudin-16 auf beiden Allelen führten, waren signifikant jünger bei Symptombeginn und zeigten eine deutlich schnellere Abnahme der Nierenfunktion. In 13 von 23 Familien des Kollektivs wird eine Hyperkalziurie und/oder Nephrolithiasis bei ansonsten gesunden Familienangehörigen beobachtet. Folglich scheinen heterozygote CLDN16-Mutationen eine Rolle bei hyperkalziurischer Nephrolithiasis zu spielen. Diese Beobachtung macht CLDN16 zu einem Kandidaten-Gen für familiäre Hyperkalziurie und familiären Formen von Urolithiasis.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2009.0776