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Zusammenfassung:
Unter allen Karzinomen rangiert das Pankreaskarzinom in Deutschland bei Männern an fünfter und bei Frauen an sechster Position. Die schlechte Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 4% resultiert aus einer meist späten Diagnose der Erkrankung mit oft schon bestehenden Metastasen und begrenzten Therapiemöglichkeiten. Das Pankreaskarzinom tritt zum größten Teil sporadisch auf. Jedoch erkranken etwa 3 bis 5% der Pankreaskarzinompatienten mit familiärer Häufung. Es tritt entweder isoliert auf (= familiäres Pankreaskarzinom) oder ist mit so genannten Tumorprädispositionssyndromen assoziiert. Im Gegensatz zu den Tumorprädispositionssyndromen, bei denen Pankreaskarzinome mit den unterschiedlichsten Karzinomen kombiniert auftreten, konnte für das familiäre Pankreaskarzinom bislang keine krankheitsauslösende Mutation und damit eine Genlokalisation identifiziert werden. Eines dieser Tumorprädispositionssyndrome ist das Familial atypical multiple mole melanoma-Syndrom (FAMMM-Syndrom). Verschiedene Mutationen im CDKN2A-Gen (Cyclin dependent kinase 2A) auf dem menschlichen Chromosomenabschnitt 9p21 sind für dieses Tumorsyndrom verantwortlich. Ziel dieser Arbeit war daher, eine 1999 entdeckte alternative Splicevariante des CDKN2A-Genlocus, die ausschließlich in humanen Pankreaszellen exprimiert wird, einerseits auf Mutationen zu untersuchen, die ursächlich für ein familiäres Pankreaskarzinom sein könnten, und andererseits weitere Mutationen zu finden, die Ursache für andere Tumorprädispositionssyndrome sein könnten. Es wurde die genomische DNA von 25 Patienten auf konstitutionelle Mutationen untersucht, die im Rahmen der Deutschen Fallsammlung für familiäres Pankreaskarzinom bereits rekrutiert wurden. Die Ergebnisse aus den Sequenzanalysen zeigten bei einem der 25 untersuchten Indexpatienten in der Gruppe des Pankreaskarzinom-Melanom-Syndroms die nonsense Mutation c.148 C>T (Q50X). Die weiteren 24 untersuchten Patienten zeigten keine Mutationen in der alternativen Splicevariante p12 des CDKN2A-Gens. Bei den untersuchten Mitgliedern der hereditären Pankreassyndrom-Familien konnte in der pankreas-spezifischen Splicevariante p12 des CDKN2A-Gens keine Mutation nachgewiesen werden und damit nicht den Verdacht bestätigen, dass Mutationen in einem pankreas-spezifisch exprimierten Gen zur Entstehung von Tumoren beitragen können. Da bisher keine Screening-Untersuchungen an großen Patientengruppen durchgeführt wurden, war ein weiteres Ziel an 42 Probanden, die in keiner Weise einer der Tumordispositions-Syndrom-Gruppen angehören, eine Untersuchung auf Polymorphismen durchzuführen. Es zeigte sich bei keiner Person eine Veränderung der untersuchten Gensequenz. Die genetischen Untersuchungen des hereditären Pankreaskarzinoms werden durch die relativ niedrigen Fallzahlen beschränkt. Durch die Erforschung des Krankheitsverlaufs, der Pathomechanismen inklusive genetischen Veränderungen von Pankreaskarzinompatienten können Hochrisikopatienten in Früherkennungsprogramme aufgenommen und in frühen Tumorstadien bzw. Vorläuferstadien einer chirurgischen Therapie zugeführt werden, die derzeit die einzig potentiell kurative Maßnahme darstellt. Weiterhin wäre durch die Identifizierung von Gendefekten des Pankreaskarzinoms ein Pankreaskarzinomscreeningprogramm denkbar. Forschungsergebnisse von Vorläuferläsionen und genetischen Mechanismen einer hereditären Tumorerkrankung geben sehr oft auch Aufschluss über das sporadische Karzinom. Aus allen diesen Gründen sind auch in Zukunft weitere Untersuchungen von Pankreaskarzinompatienten und deren Angehörigen in kontrollierten Studien- und Fallsammlungen dringend notwendig.

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