Identifizierung von Aurora-A als essentielles Protein im MYCN-amplifizierten Neuroblastom und Relevanz der c-Myc/Miz1-Interaktion für die MYC-induzierte Tumorgenese in vivo

Myc-Onkoproteine (c-Myc, N-Myc und L-Myc) sind in einer Vielzahl humaner maligner Tumore in erhöhten Mengen nachgewiesen worden und in der Lage, in verschiedenen Mausmodellen maligne Tumore zu induzieren. Dabei wurden die onkogenen Funktionen von Myc bisher größtenteils einer transkriptionellen Akti...

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Otto, Tobias
Beteiligte: Renkawitz-Pohl, Renate (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2008
Biologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Myc-Onkoproteine (c-Myc, N-Myc und L-Myc) sind in einer Vielzahl humaner maligner Tumore in erhöhten Mengen nachgewiesen worden und in der Lage, in verschiedenen Mausmodellen maligne Tumore zu induzieren. Dabei wurden die onkogenen Funktionen von Myc bisher größtenteils einer transkriptionellen Aktivierung spezifischer Zielgene zugeschrieben. In den letzten zehn Jahren wurde jedoch auch eine Bedeutung der transkriptionellen Repression durch die Bindung des Transkriptionsfaktors Miz1 für eine Reihe biologischer Funktionen von Myc gezeigt. Darüber hinaus wurde in Mausmodellen beobachtet, dass eine Hemmung der Myc-Funktion zu einer Regression etablierter Tumore führen kann. Allerdings ist eine direkte Inhibierung der Funktion von Myc bisher nicht erfolgreich gewesen. Eine Identifizierung von Proteinen, die spezifisch für Myc-induzierte Tumore essentiell sind, stellt eine therapeutische Alternative dar. Im Neuroblastom korreliert eine Amplifikation von MYCN mit einer ungünstigen Prognose. In der vorliegenden Arbeit wurde Aurora-A als essentielles Protein für die Proliferation MYCN-amplifizierter Neuroblastomzellen nachgewiesen. Aurora-A ist für kontinuierlich hohe Mengen von N-Myc während des Zellzyklus verantwortlich, indem es den phosphorylierungsinduzierten, mitotischen Abbau von N-Myc inhibiert. Hierbei interagiert Aurora-A direkt mit phosphoryliertem N-Myc und beeinträchtigt die durch die Ubiquitinligase SCF(Fbxw7α) induzierte proteasomale Degradation von N-Myc in einer Kinaseaktivitäts-unabhängigen Weise, vermutlich durch Veränderung der Ubiquitinverknüpfung von polyubiquitiniertem N-Myc. Dies stellt, zusätzlich zur bereits beschriebenen Zentrosomenamplifikation, eine neue Kinase-unabhängige onkogene Funktion von Aurora-A dar, welche vermutlich auch in anderen Tumoren mit hohen Aurora-A-Mengen für das Tumorzellwachstum essentiell ist. Die Bedeutung der repressiven Funktion von c-Myc wurde dagegen in einem Mausmodell unter Verwendung einer Mutation in c-Myc (V394D) untersucht, welche die Bindung an Miz1 und somit die Repression von Zielgenen verhindert. Dies führt zur Verzögerung einer c-Myc-induzierten Entstehung von T-Zelllymphomen. Dabei reprimiert Myc-wt die TGFβ-induzierte p15Ink4b-Expression sowie die zelluläre Seneszenz als tumorprotektiven Mechanismus. Dagegen ist das Miz1-bindungsdefiziente c-Myc-V394D dazu nicht in der Lage, weswegen vermutlich zusätzliche Mutationen notwendig sind, deren Entstehung zur Verzögerung der Tumorgenese führt.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.1000