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Zusammenfassung:
Bei der Therapie neuroendokriner Tumoren (NET) spielen Radiopeptide wie 90Y-DOTATOC oder 177Lu-DOTATOC (DOTATOC = DOTA0-Tyr3-Octreotid) eine immer wichtiger werdende Rolle. Sie werden insbesondere bei Tumoren eingesetzt, welche die Somatostatinrezeptor-Subtypen 2 und 5 exprimieren. Viele NET erfüllen dieses Kriterium. Der Stellenwert der Radiopeptidtherapie bei der Behandlung von NET wird durch in vitro- und in vivo-Ergebnisse aus den letzten Jahren eindrucksvoll belegt. Im Sinne einer möglichst vielseitigen Behandlung von Patienten mit NET ist es jedoch wünschenswert, nicht nur einen einzelnen therapeutischen Ansatz zu verfolgen, sondern unterschiedliche Therapieformen miteinander optimal zu kombinieren. Die Optimierung ist dabei darauf ausgerichtet, eine größtmögliche therapeutische Wirkung der Kombinationstherapie zu erzielen und dabei gleichzeitig die Nebenwirkungen der Einzeltherapien auf ein Minimalmaß zu reduzieren. Da NET bei Diagnosestellung meist schon im metastasierten Stadium vorliegen, kommt eine kurative chirurgische Therapie oftmals nicht mehr in Frage. In diesem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung stehen den Patienten weitere Therapieoptionen, wie beispielsweise die Chemotherapie, die Radiopeptidtherapie, die Octreotidtherapie oder der Einsatz von Interferon-α, zur Verfügung. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Kombination von Radiopeptiden und Zytostatika bei der Behandlung von NET am Modell der azinären Pankreastumorzelllinie der Ratte AR4-2J. Dabei wurde das Wachstumsverhalten der AR4-2J-Zellen nach Inkubation mit einer Kombination aus 177Lu-DOTATOC und jeweils einem der Zytostatika 5-Fluorouracil, Cisplatin und Doxorubicin untersucht. Die gefundenen Werte wurden mit dem Zellwachstum unter den jeweiligen Monotherapien und mit unbehandelten Kontrollgruppen verglichen. Das Zellwachstum wurde mittels des MTT-Assays [MTT = (3-(4,5-dimetylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl Tetrazolium Bromid)] bestimmt. Es konnte gezeigt werden, dass alle drei Kombinationsgruppen (5-Fluorouracil + 177Lu-DOTATOC; Doxorubicin + 177Lu-DOTATOC; Cisplatin + 177Lu-DOTATOC) den jeweiligen Monotherapien signifikant überlegen waren. Um die Wirkung der Kombination von Doxorubicin + 177Lu-DOTATOC bei AR4-2J-Zellen zu untersuchen, welche eine Doxorubicinresistenz aufweisen, wurden zuvor resistente Zellen gezüchtet. Diese wurden über einen mehr als 100-tägigen Zeitraum mit geringen Doxorubicin-Dosen inkubiert. Ein signifikantes Ansprechen der Doxorubicin Monotherapie zeigte sich somit bei diesen Zellen zum Zeitpunkt des Versuches nicht mehr. Diese resistenten Zelllinien zeigten nach durchgeführter Radiopeptidtherapie mit 177Lu-DOTATOC weiterhin eine signifikante Wachstumsreduktion. Im Gegensatz zu den nicht resistenten AR4-2J-Zellen zeigte sich in der ebenfalls durchgeführten kombinierten Therapie mit Doxorubicin + 177Lu-DOTATOC jedoch keine signifikante Wachstumsreduktion im Vergleich zur 177Lu-DOTATOC Monotherapie. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Kombination von Zytostatika und Radiopeptiden am Modell der AR4-2J-Zelllinie, bezogen auf die erreichte Wachstumsinhibition, einen positiven Effekt im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien hat. Haben die Zellen jedoch bereits Resistenzen gegen eine Monotherapie unter Doxorubicin entwickelt, weist eine Kombinationstherapie (Doxorubicin + 177Lu-DOTATOC) keinen signifikanten Vorteil im Vergleich zur 177Lu-DOTATOC Monotherapie mehr auf. Die 177Lu-DOTATOC Monotherapie zeigt jedoch weiterhin den gleichen Effekt wie bei unbehandelten Zellen. Kombinationsmöglichkeiten von Zytostatika und Radiopeptiden bei stellen somit eine weitere Strategie zur Behandlung von NET dar. Um den therapeutischen Effekt der Monotherapien in einer kombinierten Anwendung der einzelnen Substrate zu steigern und gleichzeitig die Nebenwirkungen zu reduzieren, stehen in Zukunft eine Reihe verschiedener Ansatzmöglichkeiten zur Verfügung, wie z.B. die Anwendung neuer Biomoleküle und Radionuklide, aber auch der simultane Einsatz nephroprotektiver Substanzen. Beim kombinierten Einsatz verschiedener Therapiemodalitäten ist des Weiteren die zeitliche Abfolge und Dauer der Einzeltherapien entscheidend um gegenseitige Sensibilisierungen möglichst optimal ausnutzen zu können und auftretende Resistenzen zu minimieren.

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