Die postnatale Reifung des IgG-Repertoires bei Früh- und Reifgeborenen

Für eine wirkungsvolle Immunantwort ist das Zusammenspiel von verschiedenen zellulären und humoralen Faktoren notwendig. Die Entwicklung des Immunsystems während der Embryonal- und Fetalzeit verläuft nach festgelegten ontogenetischen Mustern. Die zellulären Bestandteile differenzieren sich aus einer...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Hörsch, Gabriele
Beteiligte: Maier, R.F. (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2008
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Für eine wirkungsvolle Immunantwort ist das Zusammenspiel von verschiedenen zellulären und humoralen Faktoren notwendig. Die Entwicklung des Immunsystems während der Embryonal- und Fetalzeit verläuft nach festgelegten ontogenetischen Mustern. Die zellulären Bestandteile differenzieren sich aus einer pluripotenten hämato petischen Stammzelle. Zum Zeitpunkt der Geburt haben sie jedoch ihre endgültige Reife noch nicht erreicht. Besonders Frühgeborene erkranken dadurch postnatal häufig an schwerwiegenden Infektionen. Eine entscheidende Rolle bei der Immunabwehr spielt die Vielfalt der antigenbindenden variablen Region der schweren Kette der Immunglobuline. Sie entsteht durch Gen umlagerung während der Reifung der B-Lymphozyten und durch Nukleotidaustausch (Mutationen). Von 55 möglichen VH-, 27 DH- und 6 JH-Gensegmenten wird jeweils eines ausgewählt und zusammengefügt (kombinatorische Vielfalt). Während dieses Vor ganges wird von den Enden der in der Keimbahn kodierten Gensegmente eine zufällige Anzahl von Nukleotiden abgeschnitten und zwischen die zu kombinierenden Segmente werden zufällige, nicht genetisch kodierte Nukleotide eingefügt (junktionale Vielfalt). Durch späteres Auftreten von Mutationen wird die Vielfalt der Immunglobuline und deren Antigenaffinität weiter erhöht. Die variable Region wird primär immer mit dem mu- oder gamma-Gen für die konstante Region der schweren Kette rekom biniert und es entsteht das primäre Antikörper-Repertoire. Nach Antigenkontakt kommt es durch Kombination der variablen Region mit dem alpha-, gamma- oder epsilon-Gen zum Klassen wechsel und damit zur Entstehung des sekundären Repertoires. Untersuchungen zum primären Antikörper-Repertoire zeigen eine wachsende Vielfalt der antigenbindenden Region der schweren Kette des Immunglobulins vom Feten bis zum Erwachsenen. Ob die in frühen Entwicklungsstadien vorhandenen Restriktionen wie kurze CDR3-Regionen, bevorzugte VH-, DH- und JH-Gensegmentnutzung und eine geringe somatische Mutationsrate auch für das sekundäre Repertoire gelten, war Frage stellung dieser Untersuchungen. Es wurden insgesamt 1000 funktionelle Gensequenzen ausgewertet. Davon wurden 71 Gensequenzen aus Nabelschnurblut von Frühgeborenen und 121 Gensequenzen aus Nabelschnurblut von Reifgeborenen gewonnen. 269 Gensequenzen stammten aus peri pheren Blutproben von Frühgeborenen mit einem postnatalen Alter von 1-28 Wochen, 411 Gensequenzen von Reifgeborenen mit einem postnatalen Alter von 1-28 Wochen und 128 Gensequenzen von Erwachsenen. Die Diversität, definiert als Verhältnis von Gensequenzen mit mindestens einem unterschiedlichen Nukleotid zu allen Gensequen zen einer Blutprobe, lag bei Früh- und Reifgeborenen zum Zeitpunkt der Geburt sehr niedrig (33/32%) und stieg postnatal in beiden Gruppen an. Reifgeborene erreichten dabei das Endniveau postnatal früher als Frühgeborene. Neun Wochen nach der Geburt war zwischen beiden Gruppen kein Unterschied mehr erkennbar. Bei Erwachsenen lag die Diversität bei ca. 90%. Innerhalb der Gensegment nutzung der VH-Gene war in allen drei Gruppen kein Unterschied erkennbar. Das VH2-Gen war generell unterrepräsentiert, VH3 und VH4 waren eher überrepräsentiert und VH1, VH5 und VH6 lagen im erwarteten Bereich. Innerhalb der DH‑Gensegmente war ein Abfall des bei Frühgeborenen über repräsentierten DH7-27-Gens mit steigenden Alter zu erkennen. DH1 und DH4 waren in allen drei Gruppen unterrepräsentiert, DH3 überrepräsentiert. Von den JH-Gensegmenten wurden JH1, JH2 und JH5 selten genutzt, JH3 eher von Früh- und Reifgeborenen und JH6 eher von Reifgeborenen und Erwachsenen. JH4 wurde in allen drei Gruppen häufig iden tifiziert. Die NDN-Länge war in Nabelschnurblutproben von Frühgeborenen am nied rigsten (17 Nukleotide) und stieg mit wachsendem Gestationsalter. Nahe dem errech neten Geburtstermin erreichte sie bei Früh- und Reifgeborenen die Länge von Erwach senen (25 Nukleotide). Die Anzahl der N-Nukleotide zwischen dem VH- und DH-Seg ment blieb dabei annähernd konstant, während die Anzahl der N-Nukleotide zwischen dem DH- und JH-Gensegment anstieg. Die somatische Mutationsrate war in Blutproben, die vor dem errechneten Geburtstermin entnommen wurden, sehr niedrig und stieg bei Früh- und Reifgeborenen mit wachsendem Alter an, erreichte jedoch bis zum post konzeptionellen Alter von 55 Wochen nicht die Werte von Erwachsenen (1,3-3,1% versus 5,8-9,1%). Dabei waren bei Frühgeborenen mit einer sehr geringen somatischen Mutationsrate schon Merkmale der Antigenselektion vorhanden.
DOI:https://doi.org/10.17192/z2008.0535